Startar Alzheimers sjukdom inuti nervcellerna?
Amyloid-beta-peptiden är essentiell i utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Men de amyloida placken är nog inte lika viktiga. Det menar Tomas Roos, doktorand vid Lunds universitet och ST-läkare inom neurologi vid Skånes universitetssjukhus i Lund, som här berättar varför.
Alzheimers sjukdom är en progressiv neurodegenerativ demenssjukdom. Den börjar vanligen med sämre korttidsminne som i början kan avskrivas som vanlig glömska. Minnet fortsätter dock att försämras och även exekutiv förmåga och orientering förfaller, detta kallas mild kognitiv svikt. Alzheimers sjukdom går sedan över i manifest demens då dagliga aktiviteter som att handla eller laga mat inte kan utföras självständigt, minnesproblemen är påtagliga och till sist, i sjukdomens sena stadier, blir även tal och grundläggande motorik påverkat. I slutet är den sjuka helt och hållet beroende av andra.
Över 30 miljoner människor lider av Alzheimers sjukdom, cirka 100.000 bara i Sverige, och med en globalt åldrande befolkning kommer siffran öka. Alzheimers sjukdom är och kommer vara en enorm börda, framför allt i lidande men även i form av stora vårdkostnader för samhället.
AMYLOID-BETAS ROLL VID ALZHEIMERS SJUKDOM
Neuropatologiskt kännetecknas Alzheimers sjukdom av två olika proteinaggregat. Neurofibrillära trassel (neurofibrillary tangles) av proteinet tau inuti nervcellerna och amyloida plack, som huvudsakligen består av peptiden amyloid-beta utanför cellerna. Alla dominant nedärvda former av Alzheimers sjukdom beror antingen på en större amyloid-beta-produktion och/eller amyloid-beta som har lättare att aggregera. I kontrast till detta kan mutationer i tau orsaka neurodegenerativa sjukdomar men inte Alzheimers sjukdom. Vidare, är en sänkning av amyloid-beta-mängden i likvor en av de första biomarkörförändringarna vid Alzheimers sjukdom, många år innan demensutveckling. På basen av detta formulerade man amyloid-kaskadhypotesen. Nämligen att deponeringen av de amyloida placken var grundorsaken till Alzhei- mers sjukdom som i sin tur orsakade tauinlagringen, synaps- förlusten och neuronförlusten som gav demens. Det finns dock frågetecken kring amyloid-kaskadhypotesen.
Mängden amyloida plack i hjärnan hos den sjuka har svag till ingen korrelation till graden av demens och lokalisationen av placken har ingen korrelation till fenotypen av sjukdomen. Det finns till och med många med stora mängder plack i hjärnan utan större kognitiv påverkan; dock kommer nog dessa människor utveckla kognitiv nedsättning med tiden. Man har också utvecklat djurmodeller för Alzheimers sjukdom, framför allt möss. Dessa möss har genmodifierats för att uttrycka mänskligt amyloidprekursorprotein (proteinet som amyloid-beta-peptiden klyvs ifrån, ofta kallat APP) och flera alzheimerorsakande mutationer. Mössen utvecklar plack tidigt och rikligt, mycket mer än hos människor. Mössen blir också kognitivt påverkade men inte i närheten av lika dåliga som vi människor blir.
Det är alltså tydligt att amyloida plack på egen hand inte verkar orsaka så stor skada. Under det senaste decenniet har man också utvecklat många experimentella antikroppsbehandlingar riktade mot amyloid-beta. Många har framgångsrikt reducerat placken men ingen av dem har haft någon vidare effekt på demensutvecklingen. Den senaste, aducanumab, fick ett kontroversiellt godkännande av FDA (amerikanska läkemedelsmyndigheten). Adu- canumab hade misslyckats att nå sin primära end-point, att stävja demensutvecklingen, men post-hoc-analys visade en möjlig liten effekt. Det är minst sagt misstänkt när enbart en subgrupp som analyseras post-hoc får positiva resultat. Oavsett, så är aducanumabs rapporterade effekt mot demens fortfarande sämre än den hos acetylkolinesterashämmare som redan används som symtomatisk lindring.
