Nyupptäckt mekanism kan förklara ökad risk för demens

I dag använder miljontals människor världen över syradämpande läkemedel, så kallade syrapumpshämmare, mot halsbränna, magkatarr och magsår. Forskare från Karolinska Institutet rapporterar nu hur långvarig användning av dessa läkemedel skulle kunna bidra till ökad risk att utveckla demens, resultat som publiceras i tidskriften Alzheimer’s & Dementia.

Taher Darreh-Shori, docent och forskare vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskaper och samhälle, Karolinska Institutet. Fotograf: Selma Wolofsky

– Vi har kunnat visa att syrapumpshämmare påverkar syntesen av signalsubstansen acetylkolin som har stor betydelse vid exempelvis Alzheimers sjukdom. Eftersom det inte finns någon effektiv behandling mot sjukdomen är det viktigt att undvika riskfaktorer och därför vill vi rikta uppmärksamhet mot detta så att läkemedlen inte används under lång tid i onödan, säger Taher Darreh-Shori, docent och forskare vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskaper och samhälle, Karolinska Institutet.

Syrapumpshämmare fungerar genom att blockera de pumpar som transporterar sura vätejoner ut ur de celler som bygger upp slemhinnan. När pumparna inte fungerar minskar mängden syra och i förlängningen den frätskada som syran gör på vävnaden. Befolkningsstudier har tidigare visat på ökad förekomst av demens hos de som använder syrapumpshämmare (se bakgrundsmaterial). Hur mekanismen bakom en sådan koppling skulle kunna se ut var dock okänt, fram tills nu.

Först undersökte forskarna med hjälp av 3D-datorsimuleringar hur sex olika varianter av syrapumpshämmare – som baseras på olika verksamma substanser – samspelade med ett enzym kallat kolinacetyltransferas. Enzymet har till uppgift att tillverka signalämnet acetylkolin. Acetylkolin behövs för att skicka signaler mellan nervceller, men för att signaleringen ska fungera behöver acetylkolinet tillverkas i tillräcklig mängd. Datorsimuleringarna visade att alla de testade läkemedlen kunde binda till enzymet.

I nästa steg analyserade forskarna i provrör effekten av bindningen mellan enzymet och de olika läkemedlen. Alla läkemedlen hämmade enzymet, vilket gav till följd att mindre mängd acetylkolin kunde tillverkas. Ju bättre läkemedlet band till enzymet, desto starkare var den hämmande effekten. Läkemedel baserade på den verksamma substansen omeprazol, esomeprazol, tenatoprazol och rabeprazol hade störst affinitet, vilket innebär att de hämmade allra mest. Varianterna pantoprazol och lansoprazol hämmade enzymet svagast (se illustration)

Nu krävs kompletterande studier för att undersöka om det som forskarna har sett i sina laboratorieanalyser även sker på samma vis i kroppen. Redan nu avråder dock Taher Darreh-Shori från överdriven användning av syrapumpshämmare.– Särskilt försiktig bör man vara när det gäller äldre personer och de som redan har en demensdiagnos. Detsamma gäller även patienter med muskelsvaghetssjukdomar som ALS, då acetylkolin-signalering även här är mycket viktigt. I dessa fall bör man använda de läkemedel som ger liten påverkan och ordinera den lägsta dosen under så kort tid som möjligt, säger han.

– Jag vill dock betona att korrekt användning av läkemedlet är säkert även hos äldre så länge de används under kort tid och när de verkligen behövs. Anledningen är att vårt nervsystem är ganska flexibelt när det gäller att tolerera kortvarig påverkan, tillägger han.

Forskningen finansierades av Alzheimer’s Association (USA), Vetenskapsrådet, Loo & Hans Ostermans stiftelse, Karolinska Institutet med fler. Se den vetenskapliga artikeln för fullständig redovisning av finansiering.

Publikation: ”Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme – A plausible missing link for their association with incidence of dementia,” Rajnish Kumar, Amit Kumar, Agneta Nordberg, Bengt Långström and Taher Darreh-Shori, Alzheimer’s & Dementia, online 8 maj, 2020, doi: 10.1002/alz.12113

Bakgrundsmaterial:
• I en stor befolkningsstudie i JAMA Neurology sågs att personer som använder syrapumpshämmare även hade ökad risk att drabbas av demens.
• En studie i Alzheimers Research & Therapy visade att friska, yngre personer som åt syrapumps-hämmare i tio dagar presterade sämre än innan på bland annat minnestester, jämfört med deltagare som fått verkningslösa tabletter, placebo.
• Enligt en studie publicerad i PLoS One mer än dubblerades användningen av syrapumpshämmare, från 4 procent av befolkningen till 9,2 procent, mellan 2002 och 2009.