Nya data om ATTR-amyloidos vid 2021 års möte i Peripheral Nerve Society

− En öppen studie i fas 3b visade att behandling med patisiran gav snabb och varaktig sänkning av serum-TTR hos patienter med hATTR-amyloidos och progredierande polyneuropati efter ortotopisk levertransplantation

– Resultat från en förspecificerad analys av patientundergrupper i fas 3-studien HELIOS-A, på forskningssubstansen vutrisiran.

Alnylam Pharmaceuticals redovisar idag, i samband med Peripheral Nerve Societys årsmöte, positiva resultat från en öppen fas 3b-studie där man utvärderat säkerhet, effekt och farmakokinetik (PK) för patisiran hos patienter med ärftlig ATTR-amyloidos (hATTR-amyloidos) med progredierande polyneuropati efter ortotopisk levertransplantation (OLT). Serum-TTR sjönk med 91 % från baslinjevärdet hos patienter som behandlades med patisiran, uppmätt som ett genomsnitt av minskningarna månad sex och månad tolv. Dessutom stämde säkerhetsprofilen för patisiran överens med de tidigare rapporterade säkerhetsresultaten i fas 3-studien APOLLO. Onpattro (patisiran) är godkänt i EU, Schweiz och Brasilien för behandling av hATTR-amyloidos hos vuxna med polyneuropati i stadium ett eller två, samt i USA, Kanada och Japan för behandling av polyneuropati vid hATTR-amyloidos hos vuxna. De nyligen presenterade resultaten kommer att utgöra grunden för en ansökan för utökad indikation av patisisran, även inom EU.

Dessutom presenterades idag positiva resultat från fas 3-studien HELIOS-A där man undersökte vutrisiran.Vutrisiran är ett RNAi-läkemedel under utveckling för behandling av transtyretinmedierad (ATTR) amyloidos, vilket innefattar både den ärftliga formen, hATTR-amyloidos, och den icke-ärftliga formen, wtATTR-amyloidos. I studien analyserades data från ett flertal förspecificerade undergrupper av patienter såsom ålder, kön, etnicitet, geografisk region, neuropatisk nedsättning vid baslinjen, genotyp, tidigare användning av TTR-stabiliserare, familjär amyloid neuropati- (FAP-)stadium vid baslinjen, samt en förspecificerad underpopulation med hjärtpåverkan. Resultaten visade förbättring avneuropati (modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7) och  livskvalite genom Norfolk-skalan (Norfolk QoL-DN) vid vutrisiran behandling. Förbättringen var densamma i alla förspecificerade patientundergrupper. Dessa data presenterades som posters under 2021 års möte i Peripheral Nerve Society, och resultaten från HELIOS-A kommer också att tas upp i Richard A.C. Hughes presentation söndagen den 27 juni – Clinical Science Highlights.

– Det är med stor glädje vi nu kan redovisa nya data från vårt kliniska TTR-program vid årets virtuella PNS-konferens, som ytterligare visar på behandlingsmöjligheterna med patisiran och vutrisiran för en stor grupp patienter med hATTR-amyloidos och polyneuropati. Behandlingsbehovet är stort för den här patientgruppen. Resultaten från fas 3b-studien av patisiran visade på robust TTR-avstängning samt förbättrad neuropati och livskvalitet efter tolv månaders behandling, säger John Vest, M.D. och Vice President för den kliniska forskningen vid Alnylam. Dessutom visar resultaten från vår HELIOS-A-studie av forskningsläkemedlet vutrisiran att denna substans, som administreras subkutant en gång per kvartal, är en attraktiv behandlingsmöjlighet för patienter med hATTR-amyloidos och polyneuropati, fortsätter han.

Resultat av behandling med patisiran efter OLT hos patienter med hATTR-amyloidos
Historiskt har OLT använts för att bromsa upp sjukdomsprogressionen hos patienter med hATTR-amyloidos i tidiga stadier. Hos en del patienter förvärras sjukdomen dock efter transplantationen på grund av fortsatt inlagring av vildtyp-TTR, i tillägg till den redan befintliga amyloidinlagringen i vävnaderna. I den fas 3b-studie som utförts i flera europeiska länder fick 23 patienter med progredierande polyneuropati efter OLT (baserat på högre poäng för polyneuropatisk nedsättning) patisiraninfusioner (0,3 mg/kg) var tredje vecka i tolv månader.

Studieresultaten visar att patisiran efter tolv månaders behandling förbättrat neuropatin, påvisat som en minskning av totalpoäng för neurologisk nedsättning med 3,7 jämfört med vid baslinjen. Patisiranbehandlingen resulterade också i bättre livskvalitet med en minskning på 6,5 poäng på Norfolk QoL-DN, och när det gällde autonoma symtom under behandlingen sågs en minskning av minsta kvadratmedelvärdet för totalpoäng på COMPASS-31 med 5,0 från baslinjen. Patisiranbehandlingen medförde också stabilisering av andra effektmått, t.ex. Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) och nutritionsstatus med modifierat kroppsmasseindex (mBMI), som båda hade stabila värden månad tolv jämfört med vid baslinjen.

Patisiran uppvisade även en lovande säkerhets- och tolerabilitetsprofil efter tolv månaders behandling och ingen patient avbröt studien på grund av läkemedelseffekter eller dödsfall. En allvarlig biverkning inträffade som prövaren bedömde hade samband med patisiran, nämligen en infusionsreaktion, men denna gick tillbaka utan åtgärd och utan förändring av patisiranbehandlingen. Biverkningar under behandlingen var identiska med dem som iakttagits i fas 3-studien APOLLO. Den vanligaste biverkningen var diarré. Ett fall av organavstötning efter levertransplantation observerades under studien, vilket prövaren bedömde vara utan samband med patisiran. Inga säkerhetssignaler avseende hematologi, njur- eller leverfunktion förekom.

Om Onpattro (patisiran)
Patisiran är ett RNAi-läkemedel som är godkänt i EU, Schweiz och Brasilien för behandling av hATTR-amyloidos hos vuxna med polyneuropati i stadium ett eller två, samt i Japan för behandling av hATTR-amyloidos med polyneuropati. Patisiran är också godkänt i USA och Kanada för behandling av polyneuropati vid hATTR-amyloidos hos vuxna. Patisiran är ett RNAi-läkemedel för intravenös administrering, riktat mot transtyretin (TTR). Det riktar sig mot och stänger av budbärar-RNA och blockerar på det sättet produktionen av TTR-protein innan det tillverkas. Patisiran stoppar produktionen av TTR i levern, vilket minskar ackumuleringen i kroppens vävnader och leder till reversering eller förhindrad progression av polyneuropatin.
De vanligaste biverkningarna som förekommit hos patienter som behandlats med ONPATTRO är perifert ödem (30 %) och infusionsrelaterade reaktioner (19 %).

Om vutrisiran
Vutrisiran är ett RNAi-läkemedel på forskningsstadiet som ges subkutant för behandling av ATTR-amyloidos, vilket omfattar både ärftlig amyloidos (hATTR) och amyloidos av vildtyp (wtATTR). Det riktar sig mot och stänger av specifikt budbärar-RNA och blockerar därigenom produktionen av vildtyp- och varianter av transtyretin (TTR) innan de tillverkas. Administrering av vutrisiran en gång per kvartal kan minska inlagringen och underlätta elimineringen av TTR-amyloid från vävnaderna och potentiellt återställa funktionen i dessa vävnader. Vutrisiran använder Alnylams Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc-konjugatteknik för läkemedelsavgivningen, vilken ska ge bättre effekt och stabilitet och möjliggöra subkutana injektioner med längre intervall. Säkerheten och effekten av vutrisiran har ännu inte utvärderats av Food and Drug Administration (FDA) i USA, Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) eller någon annan hälsovårdsmyndighet.

Om fas 3-studien HELIOS-A
HELIOS-A (NCT03759379) är en global, randomiserad, öppen fas 3-studie för utvärdering av effekten och säkerheten med vutrisiran. Till studien rekryterades 164 patienter med hATTR-amyloidos med polyneuropati, vid 57 prövningsställen i 22 länder. Patienterna randomiserades 3:1 till att få antingen 25 mg vutrisiran (N=122) via subkutan injektion en gång var tredje månad eller 0,3 mg/kg patisiran (N=42) via intravenös infusion en gång var tredje vecka (som referensläkemedel) i 18 månader. Resultaten för vutrisirans effekt i HELIOS-A jämförs med placebogruppen i fas 3-studien APOLLO, där man utvärderade effekten och säkerheten med patisiran i en patientpopulation liknande den som studerades i HELIOS-A. Primärt effektmått är förändring av mNIS+7-poäng vid nio månader jämfört med vid baslinjen. Sekundära effektmått vid 9 månader är förändring från baslinjen av poäng på Norfolk QoL-DN och tid för 10-MWT. Förändring från baslinjen av NT-proBNP utvärderas som explorativt effektmått vid nio månader. Fler sekundära effektmått vid 18 månader kommer att utvärderas i HELIOS-A-studien, såsom förändring från baslinjen av mNIS+7, Norfolk QoL-DN, 10-MWT, modifierat kroppsmasseindex (mBMI), Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) och serumtranstyretin (TTR). Fler explorativa kardiella effektmått vid 18 månader kommer att utvärderas, såsom NT-proBNP, ekokardiografiska mått och bedömning av hjärtamyloidos genom avbildning med teknetiumskintigrafi. Efter den 18 månader långa behandlingsperioden kan samtliga patienter få vutrisiran i ytterligare 18 månader under den randomiserade förlängningsstudien.

Om hATTR-amyloidos
Ärftlig transtyretin-medierad amyloidos (hATTR-amyloidos) är en progressiv, funktionsnedsättande och livshotande sjukdom som orsakas av variationer (mutationer) i TTR-genen. TTR-protein produceras främst i levern och är normalt bärare av A-vitamin. Mutationer i TTR-genen får onormala amyloidproteiner att ansamlas och skada organ och vävnader i kroppen, t.ex. perifera nerver och hjärtat, vilket leder till svårbehandlad perifer sensorimotorisk neuropati, autonom neuropati och/eller kardiomyopati, liksom andra sjukdomsmanifestationer. När det gäller hATTR-amyloidos finns det ett stort ouppfyllt medicinskt behov med betydande sjuklighet och dödlighet som drabbar cirka 50 000 personer världen över. Den genomsnittliga överlevnadstiden är 4,7 år efter diagnosen, med kortare överlevnad (3,4 år) för patienter med kardiomyopati.

Om RNAi
RNAi (RNA-interferens) är en naturlig cellprocess vid genavstängning och ett av de mest lovande och snabbast växande forskningsområdena inom dagens biologi och läkemedelsutveckling. Upptäckten har beskrivits som ”ett avgörande vetenskapligt genombrott som inträffar omkring en gång vart tionde år”, och tilldelades Nobelpriset i medicin/fysiologi 2006. Genom att använda den naturliga, biologiska RNAi-processen i människans celler har en ny typ av behandling, så kallad RNAi-terapi, nu blivit verklighet. Små interfererande RNA (siRNA) är de molekyler som förmedlar RNAi och utgör Alnylams plattform för RNAi-terapi. De verkar i ett tidigare led än dagens läkemedel genom att kraftfullt stänga av de budbärar-RNA (mRNA) – de genetiska förstadierna – som kodar för de sjukdomsorsakande proteinerna och på så sätt förhindra att dessa produceras. Detta är en revolutionerande metod som kan komma att förvandla vården av patienter med genetiska och andra sjukdomar.