Nya insikter om hur neuroner genereras i hippocampus
Nya insikter om hur neuroner genereras i hippocampus
Astrocyter i hippocampus reglerar nybildning av hjärnceller i hippocampus, bland annat via sin kommunikation med neurala stamceller. Nyligen har forskare vid Göteborgs universitet i samarbete med forskare i Finland, Kanada och Slovenien identifierat nanofilament-proteinet nestin som en ny viktig faktor för regleringen av denna kommunikation.1 Integreringen av nya neuroner i hippocampus nervbanor kan påverka stabiliteten av etablerade minnesbilder men samtidigt också underlätta etablerandet av nya minnesbilder. Doktor Ulrika Wilhelmsson och professor Milos Pekny beskriver här hur minne och inlärning relaterar till mängden nytillkomna neuroner, och hur det påverkas av proteinet nestin i astrocyter.
Nybildning av neuroner är starkt begränsad i den vuxna hjärnan, men i några neurogena områden, framför allt hippocampus, bildas nya neuroner kontinuerligt livet ut från neurala stamceller i vävnaden.2 I hippocampus finns stamcellerna i subgranulära zonen av gyrus dentatus där de delar på sig och bildar progenitorceller som vidare genererar dotterceller som mognar ut till neuroner. Processen från celldelning till en mogen neuron som är integrerad med fullt utväxta dendriter och axoner tar ungefär en månad hos möss, men i primater kan det ta 6 månader eller längre. De nybildade, ännu ej helt mogna neuronerna har fullt utvuxna dendriter och axon med synapser, men innan de mognar ut helt har de en annorlunda signalering jämfört med de befintliga neuronerna i gyrus dentatus. De omogna neuronerna har nämligen en lägre tröskel för att aktiveras av elektriska impulser och signalerar starkare till andra neuroner.
Rådande konsensus inom forskningsfältet är att de omogna neuronerna i hippocampus är viktiga för minne och inlärning genom att bidra till en bättre separering av spatialt eller temporalt snarlika minnesbilder. Detta sker via en feedback-inhibering, det vill säga deras signalering leder till att färre mogna neuroner i gyrus dentatus aktiveras av en specifik minnesbild och att de ej aktiveras av en annan liknande minnesbild.3 Dock kan en hög neurogenes med många omogna neuroner också leda till att tidigare minnesbilder trängs bort till förmån för etablerandet av nya minnesbilder, något som i forskningsfältet kallas för kognitiv flexibilitet.4,5 Sammantaget kan mängden nybildade ännu ej mogna neuroner i hippocampus påverka hur väl vi kan skilja på snarlika minnesbilder, men också hur tidigare minnen trängs bort till förmån för etablerandet av nya.
NESTIN OCH NYBILDNING AV NEURONER
Nanofilamentproteinet nestin uttrycks i många typer av odifferentierade celler, det vill säga stamceller och pluripotenta celler under tidiga utvecklingsstadier. Därför har nestin länge används som en markör för att identifiera odifferentierade celler i vävnadssnitt och i cellodlingar. För att kunna studera funktionen av nestin vid embryonal utveckling, skapade professor Nagys forskargrupp i Toronto transgena möss som saknar nestin. Deras studier visade att avsaknad av nestin inte hade någon betydelse för utvecklingen av musembryon till vuxna möss.6 I den vuxna friska hjärnan uttrycks nestin framförallt i neurala stamceller som finns i de neurogena områdena i hippocampus och vid de laterala ventriklarna, men nestin uttrycks också av en del astrocyter i hippocampus. Astrocyter finns i alla delar av CNS och är i antal den dominerande celltypen i människans hjärna.
Deras primära funktioner är att förse neuronerna med en optimal miljö och att forma neuronernas nätverk genom att styra nybildningen av synapser och reglera styrkan hos befintliga synapser. Vår forskargrupp vid Göteborgs universitet fokuserar på astrocyters funktion vid regeneration och plasticitet i den vuxna hjärnan och vi har använt de transgena mössen som saknar nestin för att ta reda på om nestin har någon funktion vid neurogenes i den vuxna hjärnan. För att utvärdera hur neurogenesen påverkades av avsaknaden av nestin följde vi nybildningen av neuroner från neurala stamceller. Vi spårade nybildade celler genom att injicera vuxna möss med en tymidinanalog (BrdU) som inkorporeras i DNA-strängen vid celldelning, för att sedan detektera dessa celler och deras dotterceller på vävnadsnitt med hjälp av immunohistokemisk infärgning. Sex veckor efter injektioner med BrdU jämförde vi antalet celler som innehöll BrdU och uttryckte proteinmarkörer för neuroner (NeuN och calbindin) i hippocampus på vävnadsnitt från kontrollmöss och från möss utan nestin [Bild 1]. Det visade sig att möss utan nestin hade 60 procent fler nybildade neuroner i hippocampus jämfört med kontrollmössen.
