Mikroglia skyddar hjärnor med hjälp av prisat återvinningssystem
Hjärnans förmåga att läka degenerativa och inflammatoriska skador är av stor betydelse för både individens och samhällets välbefinnande, särskilt med tanke på den ökande livslängden med en önskan om bevarad kognitiv och fysisk kapacitet. Autofagi, som belönades med Nobelpriset 2016, är en intracellulär process som liknas vid en återvinningsstation och har som funktion att anpassa och bevara välmående celler och vävnader vid olika typer av metabola och inflammatoriska utmaningar. Mer kunskap om detta kan leda till bättre behandlingsmöjligheter vid progressiv MS. Läs mer i denna artikel av Rasmus Berglund, post-doc vid Karolinska Institutet och ST-läkare neurologi, Karolinska sjukhusen.
Mikroglia är hjärnans inneboende immuncell med varierande karaktär, associerad med de flesta sjukdomar i det centrala nervsystemet (CNS). Vi och andra har visat hur denna process är avgörande vid det läkande som upptag och hantering av skräp i vävnaden utgör. Flera nya studier tyder på en viktig roll för autofagi gällande cellulär plasticitet som respons vid olika typer av patologi. Stimulering av autofagi i dessa celler kan vara en möjlig strategi för att främja hälsosamma processer vid inflammatoriska och degenerativa sjukdomar i nervsystemet som progressiv multipel skleros (MS), där behandlingsmöjligheterna för närvarande är mycket begränsade.
AUTOFAGI – NEDBRYTNING AV SKRÄP OCH ANPASSNING AV ÅLDRANDE CELLER
Skadliga eller överflödiga proteiner och organeller utgör en utmaning för kroppens långlivade celler. För dessa celler spelar autofagi en viktig roll genom att dessa skadliga komponenter kan brytas ned och dessutom återvinnas för nya funktioner. Tidigare trodde man att denna process främst svarade på energibrist, då den nedreglerade cellens energibehov genom att bryta ned mitokondrier och frigöra energisubstrat.
Under de senaste decennierna har emellertid den cellulära rollen expanderat till att inkludera exekutiva och reglerande immunologiska funktioner. Autofagi har med detta visat sig vara en komplex funktion både i reglering, uppdrag och utförande. Denna process har dock gemensamt attribut i form av en intracellulär vesikel med dubbla membran kallad autofagosom och en uppsättning proteiner som i varierande grad är exklusiva för autofagi.
Med stigande ålder ackumuleras bland annat proteinaggregat och läckande mitokondrier i kroppens celler. Detta tros bero på nedreglerad autofagi samt vad som sannolikt är mer avgörande – att åldrande celler medför ökad belastning när predisponerande faktorer och mutationer leder till felaktigt veckade proteiner samtidigt som oxidativ stress skadar organeller och lipider. Dessa degraderas med autofagi för attförhindra skador på celler och organ, men eventuellt räcker cellernas kapacitet inte till. Kopplat till detta är de inflammatoriska och degenerativa processer som ökar med stigande ålder, där både orsaker och konsekvenser enligt allt fler studier motverkas av en fungerande autofagi.
KAN ÖKAD AUTOFAGI GE LÅNGT LIV MED FRISKARE HJÄRNOR?
Många studier i olika arter har visat att stimulering av autofagi leder till längre liv. Till exempel förlänger läkemedelsbehandling med autofagi-inducerande Rapamycin och överuttryck av autofagigenen Atg5 livslängden hos möss med flera månader. Motsatt leder blockering av autofagi till kortare liv. Många av hälsofrämjande livsstilsfaktorerna med vetenskaplig bäring, såsom fasta och träning, har inducerad autofagi som en central mekanism och mutationer i autofagigener är sällan förenliga med liv. Vi saknar dock randomiserade interventionsstudier gällande livslängd och läkemedel som specifikt inducerar autofagi.
Gener som kodar för proteiner som är viktiga för bildandet av autofagosomer är kopplade till flera åldersrelaterade neurologiska sjukdomar, inklusive Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Felaktig eller otillräcklig autofagi har ofta visat sig leda till ansamlingar av patognomona proteinaggregat vid dessa sjukdomar där dysfunktion i samma process i mikroglia leder till att hanteringen av dessa skadliga proteiner brister samt att den immunologiska aktiveringen inte harmoniserar med uppgiften.
MEN VARFÖR FINNS DÅ INTE REDAN BEHANDLINGAR INRIKTADE PÅ AUTOFAGI?
Många läkemedel har visat sig ha betydande påverkan på autofagi, även om denna insikt har framkommit utanför de molekylära behandlingsmål man tänkt sig. Ett tydligt exempel är Metformin, som hämmar den välkända autofagibromsen mTOR (mammalian target of rapamycin) och genom detta inducerar autofagi, vilket har skyddande effekter mot experimentell inflammation, neurodegeneration och cancer. Rapamycin, som används för immunsuppression efter organtransplantation, har också uppvisat liknande positiva effekter, men har också belastande biverkningar.
När det gäller neurodegenerativa tillstånd stöter autofagiinducerande mediciner dock på samma utmaningar som andra läkemedelsstudier – behandlingen behöver börja innan sjukdomen manifesterar sig och symtomen blir märkbara. Detta gäller särskilt för behandlingar inriktande på nervceller, medan mer plastiska och proliferativa celler som mikroglia kan vara mer lämpliga som behandlingsmål. Med autofagi som ett växande och viktigt begrepp upptäcker vi att många av de läkemedel vi redan använder har en betydande inverkan på denna process. För autofagispecifik finjustering med mål att realisera en hälsofrämjande agenda krävs ytterligare forskning och sannolikt vidare utveckling av nya eller modifierade läkemedel.
