Debattreplik till – Icke-rupturerade cerebrala AVM skall behandlas även efter ARUBA

Neurologi i Sverige, Replik till referat i NIS 3/2016

Icke-rupturerade cerebrala AVM skall behandlas även efter ARUBA

– replik till referat i Neurologi i Sverige 3/2016

I nummer 3/2016 refereras den randomiserade studien ARUBA om behandling av cerebrala arteriovenösa malformationer (CAVM). Man konkluderar att behandlingsrisken (stroke eller död) vid CAVM hos patienter som ej haft en blödning är större än risken att få en spontan blödning [1]. Studien har fått stort genomslag, men hård kritik har riktats mot svagheter i studiens design [2-5].

CAVM är en heterogen grupp, alltifrån mm-stora ytliga nystan i en funktionellt ”tyst” del av hjärnan till de som omfattar en hel hemisfär. Både indikation för och utformning av behandling skräddarsys för varje patient efter diskussion i ett multidisciplinärt team med vaskulärt inriktad neurokirurg, neurointerventionist, strålbehandlingsspecialist och strokeinriktad neurolog. Risken för spontanruptur vid icke-rupturerade CAVM har i flera studier visat sig ligga kring 2 procent per år, där cirka hälften av patienterna får ett bestående deficit [6,7]. CAVM kan dessutom ha associerade symtom som beror på retningsfenomen av omgivande hjärnvävnad och minskad genomblödning av den normala hjärnvävnaden på grund av den patologiska shuntningen. Det kan röra sig om kramper, pareser, balansstörning, huvudvärk, yrsel, synstörningar, dysfasi och kognitiv dysfunktion.

Vid bedömning av behandlingsindikation för patienter med icke-rupturerade CAVM, måste behandlingsrisken vägas mot risken för att få en blödning under återstående förväntad livslängd. För att kunna göra en analys av detta måste man ta hänsyn till fyra saker: risken för spontanruptur med permanent deficit/död, risken för permanent deficit /död med behandling, behandlingens effekt (obliterationsfrekvens) och förekomst av symtom.

Behandling av CAVM kan göras med tre olika metoder: mikrokirurgisk resektion, embolisering samt stereotaktisk strålbehandling, där metoderna kan användas separat eller kombinerat.

En vedertagen klassifikation av CAVM är Spetzler-Martin-skalan som klassar CAVM från 1–5 utifrån behandlingsrisk för kirurgi, där storlek, lokalisation och dränagemönster räknas in [8].

Behandlingsrisken varierar beroende på behandlingsmetod. Enligt en metaanalys med totalt >13.000 patienter var komplikationsfrekvensen med permanent deficit eller död 7,4 procent för kirurgi, 5,1 procent efter strålning och 6,6 procent efter embolisering. CAVM grad 1–2 lämpar sig väl för kirurgisk behandling, med risk för permanent deficit på knappt 10 procent [4,9].

De två viktigaste svagheterna i ARUBA är följande:

1. Behandlingen som gavs i interventionsgruppen var otillräcklig och inte förenlig med internationella rekommendationer.

Målet med behandling av CAVM är en fullständig obliteration av CAVM:et. Föreligger en rest, om än liten, kvarstår blödningsrisken. Designen av studien var sådan att valfri behandlingsmetod kunde användas i interventionsgruppen. Spetzler-Martin-grad 1–2 CAVM förekom hos majoriteten (68%) av patienterna som inkluderades i ARUBA-studien. För dessa CAVM rekommenderas vanligtvis kirurgisk extirpation med eller utan embolisering med risk för permanent deficit på knappt 10 procent [4,9] och mortalitet nära 0. Obliterationsfrekvens med kirurgi är 96 procent. Vid embolisering oblitereras bara 13 procent, och vid stereotaktisk strålbehandling 38 procent [9]. Effekten av strålbehandling är dessutom fördröjd och tar 2–4 år.

Men i ARUBA opererades bara 18 procent av patienterna. I de övriga fallen användes enbart embolisering (32%), embolisering + stereotaktisk strålbehandling (16%) eller stereotaktisk strålbehandling (33%).

Det betyder att majoriteten av de strålade patienterna i ARUBA troligen inte har uppnått behandlingsmålet med obliteration av CAVM:et. Därmed kan man förvänta sig en högre risk för stroke och död då patienterna utsattes inte bara för behandlingsrisken utan även för den underliggande blödningsrisken i fallen med otillräckligt behandlade CAVM.

Tyvärr redovisas inte obliterationsfrekvensen efter behandling av CAVM i ARUBA.

2. Studien hade en alltför kort uppföljningstid på endast 33 månader.

Vid profylaktisk interventionell behandling är det självklart med en förhöjd behandlingsrisk i det korta perspektivet. Interventionsdagen är risken för deficit högst för kirurgi och embolisering. CAVM ses i första hand hos barn och unga vuxna (<50 år). Behandlingsresultatet skall då jämföras med naturalförloppet på minst 20, helst 30-40 års sikt. I en långtidsuppföljning av patienter med CAVM med och utan behandling kunde man påvisa en ökad mortalitet i den icke-behandlade gruppen, medan patienter med oblitererat CAVM hade en mortalitet jämförbar med normalpopulationen [10]. ARUBA fortsätter som en observationell studie i ytterligare några år, men med de suboptimala behandlingsval som beskrivits ovan kommer dessa resultat ha begränsat kliniskt värde.

ARUBA bekräftar att blödningsrisken vid icke-rupturerade CAVM är ca 2 procent per år och lär oss att patienter med <15 års förväntad överlevnad inte skall behandlas, om man endast behandlar med strålning eller embolisering i majoriteten av fallen.

Att med denna studies bristfälliga underlag okritiskt underlåta att behandla alla patienter med icke-rupturerade CAVM är att utsätta patienterna för en onödig risk för blödning med stroke eller död som följd.

För Svensk Neurokirurgisk Förening,

Daniel Nilsson, överläkare i neurokirurgi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Magnus Tisell, Ordförande i Svensk Neurokirurgisk Förening

Referenser

1. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383:614-621.
2. Bambakidis NC, Cockroft KM, Hirsch JA, et al. The case against a randomized trial of unruptured brain arteriovenous malformations: misinterpretation of a flawed study. Stroke 2014; 45:2808-2810.
3. Cockroft KM, Jayaraman MV, Amin-Hanjani S, et al. A perfect storm: how a randomized trial of unruptured brain arteriovenous malformations’ (ARUBA’s) trial design challenges notions of external validity. Stroke 2012; 43:1979-1981.
4. Potts MB, Lau D, Abla AA, et al. Current surgical results with low-grade brain arteriovenous malformations. J Neurosurg 2015; 122:912-920.
5. Proust F, Roche PH, Meling TR.Does ARUBA study improve our knowledge as regards the management of unruptured brain arteriovenous malformations? Neuro-Chirurgie 2014; 60:2-4.
6. Hernesniemi JA, Dashti R, Juvela S, et al. Natural history of brain arteriovenous malformations: a long-term follow-up study of risk of hemorrhage in 238 patients. Neurosurgery 2008; 63:823-829; discussion 829-831
7. Molina CA, Selim MH. Unruptured brain arteriovenous malformations: keep calm or dance in a minefield. Stroke 2014; 45:1543-1544.
8. Spetzler RF, Martin NA. A proposed grading system for arteriovenous malformations. J Neurosurg 1986; 65:476-483
9. van Beijnum J, van der Worp HB, Buis DR, et al. Treatment of brain arteriovenous malformations: a systematic review and meta-analysis. Jama 2011; 306:2011-2019
10. Laakso A, Dashti R, Seppanen J, et al. Long-term excess mortality in 623 patients with brain arteriovenous malformations. Neurosurgery 2008; 63:244-253; discussion 253-245