VÄLKOMMEN TILL VIRTUELLT MIGRÄNFORUM
19 NOVEMBER KL. 12.00-12.50
Lyssna till de senaste nyheterna om migränbehandling och diskutera tillsammans med professorerna Lars Edvinsson, Mattias Linde, Uwe Reuter och specialistläkare Anna Sundholm.
Lilly Migränforum
Ny metod kan utvärdera läkemedel mot Alzheimers
Lundaforskare har tagit fram en metod som kan mäta effekten av olika lovande läkemedel mot Alzheimers sjukdom. Med den nya metoden har forskarna kunnat se att en specifik läkemedelskandidat hindrar bildningen av de små proteinklumpar som tros skada nervcellerna i hjärnan. Forskarna hoppas nu att deras metod kan underlätta utvecklingen av nya läkemedel mot demenssjukdomen.
Närmare 50 miljoner människor världen över är drabbade av Alzheimers sjukdom, och antalet nya sjukdomsfall ökar stadigt i takt med att befolkningen blir äldre. Den totala kostnaden för denna utbredda demenssjukdom motsvarar i nuläget mer än en procent av den globala ekonomin.
I dagsläget finns inget botemedel mot Alzheimers sjukdom. Omfattande forskning har de senaste 20 åren lett fram till en allt klarare bild av hur sjukdomen uppstår, men fortfarande saknas detaljerad kunskap som behövs för utvecklingen av läkemedel. I en ny forskningsstudie från Lunds universitet har man därför undersökt en ny metod som kan utvärdera effekten av olika läkemedelskandidater.
I den aktuella studien har forskarna jämfört fyra specifika läkemedelskandidater. Kandidaterna är fyra olika typer av antikroppar, som alla är kliniskt testade och som alla har visat sig binda till det ämne som anses orsaka Alzheimers sjukdom. En av kandidaterna, aducanumab, ligger i startgroparna för att under nästa vår eventuellt godkännas som det första sjukdomsbromsande läkemedlet mot Alzheimers.
– Vår studie är viktig eftersom metoden förhoppningsvis kan användas för att lättare ta fram effektiva läkemedel mot Alzheimers, säger Sara Linse, professor i kemi på Lunds universitet.
Det ämne som anses orsaka sjukdomen kallas för beta-amyloid. Det består av felveckade proteiner som kan bilda giftiga aggregat, klumpar, i hjärnan. Emellertid är det oklart exakt vilken form av aggregat som är giftiga för nervcellerna, och därför har man i forskarvärlden utvecklat många olika typer av antikroppar som angriper olika varianter av beta-amyloid.
Enligt den aktuella studien har de fyra typerna av antikroppar olika distinkta effekter på de underliggande mikroskopiska processer som orsakar bildning av ihopklumpat beta-amyloid. Endast aducanumab visade sig selektivt hindra det steg i processen som orsakar de giftiga formerna av beta-amyloid.
– Aducanumab minskade avsevärt mängden giftiga former, säger Sara Linse.
Studien visar på den kritiska betydelsen av att kvantifiera effekten av potentiella läkemedelskandidater vad beträffar de underliggande mikroskopiska stegen i aggregeringsprocessen av beta-amyloid.
– Jag tror att ökad kunskap om de bakomliggande mekanismerna om varför just aducanumab kan bromsa Alzheimers kommer att kunna accelerera utvecklingen av nya och effektivare läkemedel mot denna folksjukdom, säger Oskar Hansson, professor i neurologi vid Lunds universitet.
Forskningsstudien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Nature Structural & Molecular Biology av forskare från Lunds universitet och Cambridge universitet i samarbete med de biomedicinska företagen Biogen, Fluidic Analytics och Wren Therapeutics.
Den publicerade forskningsstudien – nature.com
Immunsvar trolig orsak bakom nervpåverkan vid covid-19
Det är troligen inte viruset i sig, utan snarare immunsvaret som ger upphov till förvirring och andra symtom från nervsystemet hos vissa patienter med covid-19. Det framgår av en studie på sex svenska patientfall, publicerad i tidskriften Neurology.
Att vissa patienter med covid-19 förutom typiska lungsymtom, även visat tecken på att hjärnan påverkas av infektionen har konstaterats i tidigare studier, och blivit allt tydligare i takt med att erfarenheten av sjukdomen ökat.
Rapporterade symtom i sjukdomens akuta fas har varit exempelvis förvirring, personlighetsförändring och minnesproblem, som alla utgör tecken på hjärnsvikt. Tillståndet är vanligare vid mer allvarlig sjukdom och i de flesta fall övergående.
Hittills har det varit oklart om viruset bakom covid-19, SARS-CoV-2, har förmågan att direkt infektera hjärnan och centrala nervsystemet. Den aktuella studien från Göteborgs universitet talar för att det snarare är immunsvaret som kan ligga bakom påverkan på nervsystemet.
Kraftig aktivering av immunceller
I studien undersöktes ryggvätska, så kallad cerebrospinalvätska, hos sex patienter inlagda på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg med måttlig eller svår covid-19, och tecken på hjärnsvikt. I proverna analyserades biomarkörer som speglar hur hjärnan reagerar vid infektioner.
Kraftigt förhöjda nivåer av inflammationsmarkörerna neopterin och beta-2-mikroglobulin kunde påvisas hos alla patienter, vilket tyder på kraftig aktivering av hjärnans immunceller. I två fall sågs även en ökning av proteinet neurofilament light (NfL), som är en känslig markör för nervcellskada.
Däremot sågs inte någon påverkan på markörer för skada på blod-hjärnbarriären, lokal antikroppsproduktion eller ökad halt av vita blodkroppar som annars är vanligt förekommande vid virusinfektioner i centrala nervsystemet.
När det gäller påvisning av själva viruset SARS-CoV-2 var analysresultaten osäkra, men det mesta tyder på att virus inte fanns i ryggvätskan, i alla fall inte i någon betydelsefull grad.
Inget påvisbart virus
Magnus Gisslén, professor i infektionssjukdomar vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och överläkare inom infektion på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, leder akademins kliniska forskning på covid-19.
Magnus Gisslén, foto Ingrid Gisslén
– Sammantaget ser vi en ovanlig bild med uttalad inflammation och ibland nervcellskada, men utan tillströmning av immunförsvarsceller från blodbanan, påvisbart virus eller skada på blod-hjärn-barriären, som vi är vana vid att kunna hitta vid virusorsakade infektioner i hjärnan, säger han.
Forskarna betonar att mekanismerna bakom symtomen verkar skilja sig från andra virusinfektioner. Studiens förstaförfattare är Arvid Edén, medicine doktor inom infektionssjukdomar på Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och överläkare på universitetssjukhusets infektionsklinik.
Arvid Edén, foto Aylin Yilmaz, Sahlgrenska universitetssjukhuset
– Det är mycket angeläget att vi lär oss mer om hur covid-19 påverkar nervsystemet, inte minst för att avgöra vilka typer av behandling som kan vara lämpliga för att motverka eller mildra effekterna på hjärnan vid infektion med SARS-CoV-2 både akut och på längre sikt, konstaterar han.
Titel: CSF biomarkers in patients with COVID-19 and neurological symptoms – A case series, https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010977
Antikroppsbehandling kan bidra till att bromsa Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom står för cirka 60 procent av samtliga demensfall. Ännu finns inget botemedel eller behandling som kan bromsa sjukdomsförloppet, bara symtomlindrande läkemedel. Men nu deltar Uppsala universitet och Akademiska sjukhuset, tillsammans med tre andra svenska universitetssjukhus, i en global studie som syftar till att undersöka om antikroppen BAN2401 kan bromsa symptom och förändringar i hjärnan hos patienter med sjukdomen.
Foto: Mikael Wallerstedt
– Att kunna bromsa sjukdomsutvecklingen vid Alzheimers sjukdom skulle bespara patienter och anhöriga mycket lidande. Det skulle också ge fördelar i form av kostnadsbesparingar för vårdgivare och för samhället med tanke på den demografiska utvecklingen, med en ökad andel äldre i befolkningen, säger Martin Ingelsson, professor i geriatrik vid Uppsala universitet och överläkare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.
Alzheimers sjukdom gör att hjärnvävnad gradvis förstörs då nervceller börjar förtvina och dö i onormal omfattning. Detta leder till försämring av minne och kognitiva färdigheter, såsom intellektuell förmåga, språk, orientering, igenkänning och inlärningsförmåga. Sjukdomen kommer smygande och det går inte att fastställa en exakt tidpunkt för när den debuterar. Vanligtvis har Alzheimers sjukdom ett utdraget förlopp under åtskilliga års tid.
Studie med patienter i tidiga sjukdomsfaser
I den globala CLARITY-studien ingår patienter i tidiga sjukdomsfaser. Deltagande patienter får det potentiella läkemedlet, en så kallad monoklonal antikropp (BAN2401), alternativt overksam placebo, varannan vecka på minnes- och geriatrikmottagningen vid Akademiska sjukhuset. Studien leds av professor Lena Kilander och engagerar ett team bestående av läkare, sjuksköterskor och arbetsterapeuter. Man räknar med att inkludera sammanlagt sex patienter.
– Antikroppen ges för att minska mängden av skadligt så kallat amyloid-beta, ett felveckat protein som ansamlas i hjärnan och förmodas orsaka sjukdomen. Den har sitt ursprung i en antikropp som tagits fram av geriatrikens forskargrupp på Rudbecklaboratoriet i Uppsala under ledning av professor Lars Lannfelt, berättar Martin Ingelsson.
Visat lovande resultat
Detta är det sista kliniska testet innan antikroppen kan godkännas och får börja säljas på marknaden. Om testerna faller väl ut skulle det, enligt Martin Ingelsson, innebära ett stort genombrott. Den tidigare så kallade fas II-studien visade lovande resultat. Totalt ingick drygt 800 patienter med tidig Alzheimers sjukdom i studien. Efter 18 månaders behandling var den kognitiva försämringen, mätt enligt en särskild skattningsskala, mindre hos dem som fått den högsta dosen med läkemedelskandidaten än hos dem som fått placebo. Dessutom fick flertalet av patienterna i denna behandlingsgrupp en kraftigt minskad förekomst av aggregerat amyloid-beta i hjärnan.
Nyputsade råttor gav ledtrådar till hur hjärnan väljer beteende
För att bättre förstå hur hjärnan väljer vilket beteende som ska komma härnäst har forskare vid Lunds universitet studerat råttor som putsar sig. Studien visar att när de går från ett beteende i putsningskedjan till nästa, förändras signaleringen i olika delar av hjärnan. Resultaten, som nyligen publicerats i Science Advances, ökar förståelsen om vilka processer som styr hjärnans kontroll av rörelseinitiering, något som är ett stort problem för många med Parkinsons sjukdom.
Joel Sjöbom (till vänster) och Per Petersson (till höger) är två av forskarna bakom studien som nu publiceras i Science Advances. Foto: Tove Smeds
En grundläggande funktion i nervsystemet är att ta emot, bearbeta och sända vidare information, bland annat till våra muskler. På så vis anpassas våra beteenden utifrån vad som är lämpligt i olika situationer. – Vi utför ofta en serie av handlingar för att uppnå ett visst mål, utan att vi egentligen reflekterar över hur det går till, till exempel när man klär på sig på morgonen. En hypotes för hur detta skulle kunna gå till är att hjärnbarken i samverkan med djupa delar i hjärnan – de basala ganglierna – väljer ut motoriska komponenter och sammanlänkar dessa till längre kedjor, berättar Per Petersson, forskargruppsledare i integrativ neurofysiologi vid Lunds universitet och Umeå universitet, som lett studien.
Men riktigt hur det går till när ett automatiskt beteende byts mot ett annat vet man inte. Tillsammans med forskare vid Lunds universitet och Umeå universitet har Per Petersson därför studerat råttors automatiserade beteende när de putsar sig. Resultaten presenterades nyligen i Science Advances.
– Putsningen sker i en viss ordning, som kan se olika ut. Vi har kartlagt fem olika faser, till exempel när råttan putsar nosen, sidorna av huvudet och sedan slickar sig på kroppen. Genom att studera detta över tid har vi analyserat hur dessa fem beteenden sattes ihop till beteendemönster, berättar Joel Sjöbom, doktorand i integrativ neurofysiologi vid Lunds universitet.
Forskarna undersökte vad som sker i hjärnbarken och de djupare delarna av hjärnan (basala ganglierna) när råttor utför en serie putsningsbeteenden som i princip utförs automatiskt. Signaleringen förändrades då råttorna bytte ett putsningsbeteende mot ett annat. Totalt analyserades nästan 3 700 faser i olika putsningssekvenser hos sju råttor.
Vad påverkar nästa fas i putsningen?
Genom att filma råttornas beteende och samtidigt mäta signaler från olika delar i hjärnan kunde forskarna studera vad som sker i hjärnan när ett beteende byts mot nästa. Nervcellerna i de studerade kretsarna uppvisade förändringar i sin signalering i samband med övergångar från ett beteende till ett annat.
– När ett beteende byttes mot nästa ser vi en stor aktivering av hjärnan i de delar vi mätt. Det kan vara till exempel när råttan byter från att putsa sig till att sluta med det, förklarar Joel Sjöbom.
– Man kan jämföra det med en gryta på spisen. När råttan byter beteende är det som när grytan bubblar upp och börjar koka. När råttan sedan övergått till nästa beteende är det som att grytan lugnat ned sig till måttlig temperatur igen, förklarar Per Petersson.
Kunskapen har betydelse för att förstå hur den friska hjärnan fungerar och varför problem med olämpliga beteenden eller svårigheter att utföra rörelser kan uppstå i vissa sjukdomstillstånd, som till exempel Parkinsons sjukdom.
– De nervceller som drabbas hårdast av dopaminförlusten vid Parkinsons sjukdom är just de som ska göra urvalet mellan de olika beteendena i en beteendekedja. Även om människan skiljer sig från råttor så är de här delarna av hjärnan evolutionärt gamla, där är skillnaderna mellan olika arter inte så stor, säger Per Petersson och fortsätter:
– Fortsatta studier som gör det möjligt att förstå mer om hur hjärnan behandlar information som styr beteenden kan även få betydelse vid utvecklingen av artificiella nätverk: inte minst finns det ett stort intresse för dessa frågor när det gäller utveckling av självlärande robotar.
Studien har genomförts med finansiering från Magnus Bergvalls Stiftelse, Crafoords Stiftelse, Kempestiftelsen , Insamlingsstiftelserna, Umeå Universitet, Kockska Stiftelsen, Olle Engkvist Stiftelse, Parkinsonfonden, Hjärnfonden, Segerfalk Stiftelsen, Åke Wibergs Stiftelse, Åhlén-stiftelsen, MultiPark, Kungliga fysiografiska sällskapet, Sven-Olof Jansons livsverk, Sigurd och Elsa Goljes minne, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning (SSMF), BABEL (Erasmus Mundus), The e-Science Collaboration, och Vetenskapsrådet.
Mer info m Per Petersson i Lunds universitets forskningsportal
Mer info m Joel Sjöbom i Lunds universitets forskningsportal
