Ofatumumab är en B-cells terapi med bättre effektivitet och liknande säkerhet och tolerabilitet som teriflunomid, en first-line behandling vid MS. Det positiva utlåtandet baseeras på fas-III studien ASCLEPIOS som visade en minskning av antalet årliga relapser med över 50% jämfört med teriflunomid.
PET-teknik används i kampen mot Alzheimers sjukdom
Dag Sehlin vid PET-kameran. Den kan användas för att ställa diagnos, men också för att mäta om behandlingen har någon effekt i hjärnan. Foto/bild: Mikael Wallerstedt
Alzheimers sjukdom är en av våra vanligaste demenssjukdomar, men än krävs det mycket forskning för att behandla sjukdomen och ställa diagnos. Forskare vid Uppsala universitet utvecklar PET-teknik för att kunna ställa en säker diagnos, men också ta reda på om ett läkemedel fungerar som det är tänkt.
Just nu testas en ny behandling mot Alzheimers sjukdom på Akademiska sjukhuset i en så kallad fas 3-studie. Det som testas är en antikropp som tagits fram av forskare vid Uppsala universitet och utvecklats vidare av företaget BioArctic.
Samtidigt utvecklar forskargruppen en så kallad PET-ligand av antikroppen, som ska kunna hitta spår av Alzheimers sjukdom i hjärnan. Vid Alzheimers sjukdom bildar nämligen proteinet beta-amyloid klumpar i hjärnan och det är just dessa proteinansamlingar som antikroppen letar upp.
Lura in antikroppen
Eftersom antikroppar är väldigt stora molekyler har de svårt att passera blod-hjärnbarriären och ta sig in i hjärnan. Därför fick forskarna försöka lura in antikroppen i större mängder.
– Vi lade till en liten extra molekyl, en liten protein-domän, på antikroppen som binder till en receptor i blod-hjärnbarriären. Med hjälp av den kommer antikroppen in i hjärnan, som en fripassagerare, säger Stina Syvänen.
– Vi ökade upptaget av antikroppen nästan 100 gånger och då hade vi plötsligt sådana koncentrationer i hjärnan att vi kan använda den med en PET-kamera.
Den modifierade antikroppen binder till en receptor i blodkärlets väggar så att den aktivt transporteras över blod-hjärnbarriären och in i hjärnan, där den kan binda till sin målmolekyl, beta-amyloid.
PET-kameran avbildar hjärnan och detekterar radioaktivitet, så forskarna gjorde ännu en modifikation av antikroppen och taggade den med en liten radioaktiv märkning. Hittills har den nya PET-liganden testats på möss och visat sig binda till beta-amyloid i hjärnan.
Effektivare behandling och mindre biverkningar
Den nya tekniken kan bli användbar även för att behandla sjukdomen, menar Dag Sehlin.
– De antikroppar som är i klinisk prövning nu har visat effekt i patienter, men man måste ge dem i väldigt höga doser. Det kan ge biverkningar och är också väldigt dyrt. Vår förhoppning är att om man använder den här antikroppen som tar sig in i hjärnan mycket mer effektivt, kan man få en effektivare behandling och mindre biverkningar, till en lägre kostnad. Bara i Sverige finns det över 100 000 alzheimerpatienter och skulle man behandla alla blir det enormt stora kostnader.
PET-studie med modifierad, radiomärkt antikropp som visualiserar ökningen av beta- amyloid med stigande ålder i Alzheimer-möss.
Det kan vara ganska svårt för en läkare att bedöma om någon som lider av minnesproblem har Alzheimers sjukdom. Med den nya metoden skulle det gå att ställa diagnos ganska tidigt, redan innan patienten har några symtom. Men det är ju först när minnessvårigheter eller orienteringsproblem uppstår, som man söker hjälp.
– Då har sjukdomen redan pågått i kanske 15–20 år inne i hjärnan. Det är en utmaning med själva behandlingen, att egentligen skulle man behöva behandla patienter innan de upplever att de är sjuka. Just därför är det väldigt viktigt med träffsäkra och bra diagnosmetoder så att man så tidigt som möjligt kan upptäcka sjukdomen, säger Dag Sehlin.
Mäta läkemedlets effekt
Redan i början av 2000-talet utvecklades en PET-ligand, men den riktar in sig på proteinets hårda kärna, som är mer svårbehandlad. Med den nya PET-liganden är det i stället mer lösligt protein man hittar, den formen av beta-amyloid som rör sig omkring i hjärnan.
Genom att använda samma antikropp som man sedan ska använda för att behandla, vet man att det som är antikroppens målmolekyl verkligen finns i hjärnan.
– Att det har varit så svårt att utveckla läkemedel mot Alzheimers sjukdom är just för att vi har saknat metoder för att mäta om läkemedel i kliniska försök har en effekt. Med PET kan man avbilda hjärnan innan man påbörjar ett behandlingsprogram och göra det igen efter ett tag för att se om läkemedelskandidaten har gjort vad den ska, säger Stina Syvänen.
Sina Syvänen granskar PET-bilder vid sin dator, med Dag Sehlin i bakgrunden. Båda är forskare vid institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala universitet. Foto: Mikael Wallerstedt
Men innan det kan bli verklighet att använda PET-liganden i människor, krävs en hel del forskning. Den receptor som används för att transportera antikroppen in i hjärnan skiljer sig mellan olika arter, så det som fungerar i mus behöver förändras för att fungera i människa. Dessutom behöver antikropparna modifieras så att de försvinner snabbare ur kroppen. Då går det att få en injektion på morgonen och skannas i PET-kameran samma dag.
– Alla de här pusselbitarna måste vi först förbättra innan vi kan testa det i människor. Precis som i all annan forskning är det en ganska långsam process och man måste ju vara väldigt säker på att det man i slutändan ska injicera i människor är någonting som inte är farligt och också är effektivt, säger Dag Sehlin.
Behovet kommer att öka
Forskargruppen vid institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap i Uppsala tillhör de ledande i världen inom Alzheimerforskning. Överhuvudtaget ligger svensk forskning i framkant på det här området. Och en sak är säker – behovet av att kunna behandla Alzheimers sjukdom kommer bara att öka i framtiden.
– Vi lever längre och längre och har bättre och bättre behandlingar mot cancer och hjärtsjukdomar. I framtiden kommer folk att dö av demenssjukdomar i högre utsträckning eftersom de överlever de andra sjukdomarna. Ålder är den absolut största riskfaktorn för att få Alzheimers sjukdom, så det finns ett enormt behov, säger Stina Syvänen.
Hjärnans immuncell ligger bakom nedstämdhet vid inflammation
David Engblom, professor vid Linköpings universitet.
David Engbloms forskargrupp vid Linköpings universitet har under många år forskat på varför inflammation i kroppen, som vid en förkylning eller influensa, ger upphov till obehagskänslor, nedstämdhet och får oss att vilja dra oss undan från andra. På något sätt påverkar immunsystemets aktivitet nervcellerna. Men de vanliga immuncellerna släpps inte in i den känsliga hjärnan. I stället har hjärnan sin egen sorts immuncell: mikroglia.
Tidigare forskning har visat att mikrogliaceller kan vara aktiverade vid flera olika neurologiska sjukdomar, som Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och stroke. Vid dessa sjukdomar är det också vanligt att de drabbade får ett sänkt stämningsläge. Det finns även forskning som pekar mot att inflammatoriska processer kan spela en roll vid utveckling av depression. Forskarna bakom den nya studien ville därför titta närmare på om mikrogliaceller är involverade i att reglera känslostämning i samband med inflammation.
– I studien ser vi att när vi aktiverar mikroglia får djuren obehagskänslor och sänkt stämningsläge. Vi visar att det är två signalmolekyler, interleukin-6 och prostaglandin E2, som är särskilt viktiga i de här processerna. Att dessa signalämnen är centrala är inte förvånande, men det var lite överraskande att det just är mikroglia som skickar ut de här molekylerna som är viktiga för obehagskänslor, säger David Engblom, professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet.
Vid inflammation startar massor av processer i flera sorters celler. En av utmaningarna med att ta reda på vilken roll en specifik cell har i kroppen är därför att isolera effekten av just den celltypen. I den aktuella studien använde sig forskarna av en teknik, kemogenetik, som lät dem slå på aktiviteten i just mikroglia hos möss. Forskarna aktiverade mikrogliacellerna när mössen befann sig i en viss miljö. Därefter undvek mössen den specifika miljön, något som forskarna tolkar som att djuren inte gillade upplevelsen. Mössen blev också mindre intresserade av sockerlösning, som de i normala fall är förtjusta i.
För att undersöka om mikroglia är en viktig länk mellan immunsystemet och känslostämning, testade forskarna också att hämma mikrogliacellerna. När mikroglia inte kunde aktiveras, fick inte mössen obehagskänslor trots att de hade en inflammation i kroppen. Det stärker bilden av att cellerna är nödvändiga för processen.
– Våra fynd visar att aktivering av mikroglia är tillräcklig för att skapa nedstämdhet och obehagskänslor hos möss. Det ligger nära till hands att tänka att det är på liknande sätt vid flera sjukdomar i människan. Det är inte osannolikt att aktiverade mikrogliaceller är en delorsak till att patienterna mår dåligt och blir nedstämda, säger David Engblom.
Om fortsatt forskning visar att den biologiska mekanismen som beskrivs i studien fungerar på samma sätt i människor, kanske det på sikt kan bli möjligt att mildra depressiva symtom genom att hämma mekanismen.
Studien har finansierats med stöd av bland annat Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Hjärnfonden, Stiftelsen för Parkinsonforskning i Linköping, Stiftelsen Lars Hiertas Minne och Region Östergötland.
Artikeln: ”Microglial activation elicits a negative affective state through prostaglandin-mediated modulation of striatal neurons”, Anna M. Klawonn, Michael Fritz, Silvia Castany, Marco Pignatelli, Carla Canal, Fredrik Similä, Hugo A. Tejeda, Julia Levinsson, Maarit Jaarola, Johan Jakobsson, Juan Hidalgo, Markus Heilig, Antonello Bonci och David Engblom, Immunity, publicerad online den 20 januari 2021, doi: 10.1016/j.immuni.2020.12.016
Genvariant hos släkt tros orsaka stroke
Forskare vid Lunds universitet tror sig ha identifierat en genvariant som kan orsaka småkärlssjukdom i hjärnan och stroke.
– De personer vi undersökt är från samma släkt och flera av dem har insjuknat med småkärlssjukdom i hjärnan och stroke. Efter vävnadsundersökning och genetiska analysmetoder kunde vi konstatera att de bar på en ny variant av en gen som kan ha samband med deras sjukdom, säger Andreea Ilinca, forskare vid Lunds universitet och neurolog vid Skånes universitetssjukhus.
Årligen drabbas cirka 25 000 personer i Sverige av stroke, antingen orsakad av en blodpropp som leder till syrebrist i hjärnan eller en blödning i hjärnan. Högt blodtryck, höga kolesterolvärden, diabetes, förmaksflimmer och livsstilsfaktorer som exempelvis rökning är kända riskfaktorer för stroke. Allt fler forskningsresultat tyder dock på att genetiska faktorer också spelar en stor roll.
Därför har lundaforskarna studerat en släkt, huvuddelen hemmahörande i södra Sverige, där åtta av 15 undersökta personer utvecklat småkärlssjukdom i hjärnan. Sjukdomen kännetecknades av ischemisk stroke (hjärninfarkt orsakad av blodpropp) och hjärnblödning, och även lätt kognitiv funktionsnedsättning, påverkan på autonoma nervsystemet och koordinationssvårigheter.
Vid undersökning av vävnad från personerna med symtom kunde forskarna se mikroskopiska förändringar i blodkärlen i hjärnan och i de små hudkärlen. De kunde också med hjälp av moderna genetiska analysmetoder konstatera att de troligen funnit en ny variant i genen MAP3K6, en variant som de tror kan ha samband med sjukdomen. Genen MAP3K6 är nämligen en gen som bland annat påverkar funktionen av ett protein som hjälper hjärnans kärl att reagera på rätt sätt vid skada, som till exempel vid låg syretillförsel till hjärnan.– Genom att identifiera genetiska varianter som har samband med sjukdom i hjärnans kärl och tidig stroke, kan vi bättre förstå vad som skulle kunna förhindra dessa skadliga processer. Framtida studier som kan ge oss mer kunskap om den molekylära sjukdomsmekanismen kan leda till nya behandlingar, säger Andreea Ilinca.
Kortfakta om studien
Forskningsområde: klinisk neurologisk forskning
Typ av publicering: Peer review-granskad publikation
Studiedesign: forskarinitierad klinisk-genetisk-patologisk studie av släkt med hereditär sjukdom, orsak-verkan-samband
Patientgrupp: medlemmar av släkt med neurologisk sjukdom
Kontaktuppgifter: Andreea Ilinca, forskare vid Lunds universitet, specialistläkare vid Skånes universitetssjukhus, 040-331912, [email protected]
Publikation
MAP3K6 Mutations in a Neurovascular Disease Causing Stroke, Cognitive Impairment, and Tremor
Neurology Genetics, 21 januari 2021, DOI: https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000000548
Botoxskador misstas för allvarlig muskelsjukdom
Det har blivit allt vanligare att använda nervgiftet botox mot rynkor. Men skönhetsbehandlingarna kan ge tillfälliga komplikationer som misstas för stroke och allvarliga muskelsjukdomar.
– Patienterna riskerar att få fel diagnos och aggressiv behandling, säger Anna Rostedt Punga, professor i klinisk neurofysiologi vid Uppsala universitet.
