Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Avhandling om bedömning av motorik med bärbar sensor

Ett bärbart system med sensorer fungerar väl för att mäta motorik under gång och balans samt balans hos personer med neurologisk sjukdom. Systemet kan underlätta arbetet i den kliniska vardagen. Det visar en ny avhandling.

Människans gång och balans kontrolleras av automatiska processer i centrala nervsystemet och de sensoriska systemen. Det handlar bland annat om syn, balansorgan, sensorer i hud, leder och muskler. Om en störning inträffar i något av dessa komplexa system kan det leda till försämrad balans och gång.

En patientgrupp där detta är tydligt är den neurodegenerativa sjukdomen idiopatisk normaltryckshydrocefalus, iNPH, som uppvisar en typisk gångstörning, men även många andra neurologiska sjukdomar kan leda till liknande försämring. Syftet med Tomas Bäcklunds avhandling var att utveckla och validera verktyg för objektiv bedömning av parametrar som speglar motorisk kontroll, balans och gång hos personer med iNPH.

För att kvantitativt uppskatta balans vid stillastående och under gång användes gyroskop för att mäta bålens svaj och svajhastighet. Gångmönstret hos patienter med iNPH karakteriseras enligt internationella riktlinjer som långsamt, limfotat, hasande med lågt fotlyft och brett mellan fötterna. För att objektivt kvantifiera de två sistnämnda karaktärsdragen byggdes ett system, Striton, för att bedöma fotavståndet under gång och hällyftet vid frånskjutsfasen av steget. Striton utformades för att vara tillämpbart vid klinisk användning. Den motoriska kontrollen av de övre extremiteterna är lika viktig som av de nedre, men har inte undersökts lika mycket inom iNPH.

För att bedöma överkroppens funktion användes tröghetssensorer, IMU, monterade på armarna och bröstet. Syftet var att bedöma repeterbarheten inom samma person och variationen mellan två operatörer samt den totala tillförlitligheten av rörelsebedömningar vid denna typ av mätningar med IMU:er.

Sammanfattningsvis har nya metoder för bedömning av motorisk kontroll i den kliniska situationen utvecklats och validerats mot referenssystem. Det visades att gyroskop kan användas för att mäta balans och hållning under stillastående och gång, samt att små lätta och kliniskt lämpliga IMU:er är väl lämpade för mätning av övre extremitetsfunktion. Det bekräftades vidare att Striton, ett bärbart sensorsystem innehållande optiska sensorer för mätning av stegbredd och hälhöjd, var tillräckligt noggrant och pålitligt för att erhålla objektiva mätningar av två av de mest karakteristiska gångegenskaperna för patienter med iNPH.

Gång- och balanssystemen validerades i experimentella uppställningar, jämfördes med referensrörelseanalyssystem och på friska äldre och hos patienter med iNPH i en klinisk miljö. Analyserna på överkroppen genomfördes på friska försökspersoner där tester mellan olika operatörer samt variationen inom varje subjekt analyserades.

Text: Ola Nilsson

Om disputationen

Tomas Bäcklund, Institutionen för strålningsvetenskaper, försvarar fredag 4 juni kl. 9.00 sin avhandling Bärbara system och sensorer för bedömning av motorisk kontroll. Utveckling och validering av metoder för klinisk bedömning av idiopatisk normaltryckshydrocefalus. Huvudhandledare Nina Sundström. Opponen: Kaj Lindekrantz, Högskolan i Borås. Plats: Hörsal Betula, Målpunkt L0, Norrlands universitetssjukhus.

Nya rön om autoreglering av hjärnans blodflöde kan förbättra vården vid svåra hjärnskador

Nya forskningsresultat inom neurointensiven på Akademiska driver på utvecklingen mot mer individualiserad behandling för patienter med svåra skallskador. Bland annat tar man numera mer hänsyn till patienternas normala förmåga att reglera blodflödet i hjärnan.

Forskningsresultat från flera centra i världen talar för att patienternas normala förmåga att reglera blodflödet i hjärnan så att det inte påverkas av svängningar i blodtrycket, så kallad tryckautoreglering, är en viktig mekanism att ta hänsyn till i neurointensivvården där patienten med svåra skallskador vårdas.

Per Enblad

– Studier på neurointensiven här på Akademiska har tidigare visat att behandlingsresultaten för patienter med dålig autoreglering är bättre om blodtrycket ligger lägre medan ett högre blodtryck är bättre för patienter med bevarad autoreglering, säger Per Enblad, professor och överläkare inom neurokirurgi på Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet.Neurointensivvårdsavdelningen är ett av fyra Centres of Excellence vid Akademiska sjukhuset. Här vårdas cirka 700 patienter årligen, framförallt patienter med svåra hjärnskador. Vårdtiden är cirka 1-2 veckor.Enligt Per Enblad har neurointensiven byggts upp till en unik forskningsplattform för studier av hjärnskademekanismer med standardiserad vård, ett stort antal tekniska metoder för övervakning av hjärnans och kroppens fysiologi/patofysiologi, avancerade radiologiska avbildningsmetoder och kraftigfulla datorsystem för insamling och analys av data.

– Varje minut samlas flera tusen mätvärden in från bland annat tryckgivare i hjärnan och blodkärlssystemet. Genom att alla insamlade övervakningsdata sparas kan data analyseras i detalj i efterhand och mönster kan upptäckas som ger ledtrådar till hur hjärnskador utvecklas och hur behandlingen skulle kunna förbättras, förklarar han.

En aktuell studie från forskargruppen på neurointensiven, som nyligen publicerades i den högt ansedda tidskriften Journal of Neurotrauma, visar att fixa målgränser för hjärnans perfusionstryck (skillnaden mellan blodtrycket och trycket i skallen), som nu är praxis, är sämre för hjärnans ämnesomsättning än en mer individualiserad behandling anpassad till patientens egen förmåga till autoreglering av hjärnans blodflöde.

I studien, som leddes av Teodor Svedung Wettervik, ingick 98 patienter med svår traumatisk hjärnskada. Patienterna övervakades med så kallad mikrodialysteknik där vätska från en mikrodialyskateter i hjärnan analyserades regelbundet för att se hjärnans ämnesomsättning och energitillgång. Genom att analysera tryckvärden, som mäts med mycket hög frekvens, och beräkningar på hur trycket i skallen reagerar på svängningar i blodtrycket kan man bestämma patientens förmåga att autoreglera och vid vilket blodtryck som autoregleringen fungerar bäst.

Det visade sig att hjärnan hade bäst energitillgång när perfusionstrycket låg nära den beräknade nivån för optimalt perfusionstryck. Enligt Enblad talar detta starkt för att det är av stort värde att kontinuerligt övervaka patienternas förmåga att autoreglera och att finjustera blodtrycket till den nivå där autoregleringen av blodflödet fungerar bäst vilket kan variera för olika patienter och också ändras över tid för enskilda patienter.

– Forskningsplattformen på neurointensiven utnyttjas nu för att överföra den nya kunskapen från dessa studier till att studera patienter med blödningar från pulsåderbråck i hjärnan och patienter med hjärnhinneinflammation (meningit) med mera. Förhoppningen är att kunna identifiera vad som är karakteristiskt för dessa tillstånd och utifrån detta förfina neurointensivvården även för dessa patientgrupper, avrundar han.

FAKTA: Neurointensivvårdsavdelningen Akademiska sjukhuset

Här vårdas cirka 700 patienter årligen, framförallt patienter med svåra hjärnskador.
Vårdtiden är cirka 1-2 veckor.
Patienterna kommer från Uppsala län, Sjukvårdsregion Mellansverige och övriga landet.
Neurotrauma är ett av fyra Centres of Excellence vid Akademiska sjukhuset. De övriga är: Neuroendokrina tumörer, Inflammationer och Typ 1-diabetes.

Hopp om nya immunterapier mot ALS?

En gemensam faktor för alla typer av ALS är att degenererande motoriska nervceller har ansamlingar av ihopklumpat protein (proteinaggregat) i cytoplasman. Experimentella studier har visat att proteinaggregaten kan fungera som ”prioner”, som sprider sig mellan celler där de fortplantar sig för att bilda nya sjukdomsframkallande aggregat enligt samma mall. Fenomenet verkar vara en gemensam faktor för hur ALS och andra neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers- och Parkinsons sjukdom sprids mellan olika regioner i nervsystemet. ALS-forskare vid Umeå Universitet har nu utvecklat specifika antikroppar som kan binda, och minska spridning av sjukdomsassocierade SOD1-aggregat i transgena musmodeller för ALS. Försöken ger hopp om utveckling av nya immunterapier som kan bromsa sjukdomen.

ALS – EN MULTIVARIABEL GRUPP AV SJUKDOMAR
Amyotrofisk lateral skleros, ALS, är ett samlingsnamn på en grupp motorneurondegenerativa sjukdomar. Det finns många olika typer av ALS och symtomen och sjukdomsförloppet varierar. Gemensamt för alla varianter är att motoriska nervceller i hjärnan, hjärnstammen och/eller ryggmärgen degenererar och slutar signalera till skelettmusklerna. Musklerna som tappar nervimpulser blir allt svagare, och blir så småningom förlamade. Vanligtvis börjar symtomen i en enskild kroppsdel och sprider sig sedan stegvis till övriga skelettmuskler i kroppen. Patienterna avlider ofta inom 3 år efter diagnos, som ett resultat av koldioxidförgiftning eller lunginflammation när andningsmuskulaturen drabbas.

Åldrande är den största riskfaktorn och ALS drabbar fler män än kvinnor. Orsaken till 85 procent av fallen är dock fortfarande okänd. I dag har man identifierat ett 40-tal olika
genetiska förändringar som kan orsaka eller öka risken för ALS. Sådana ALS-associerade genetiska förändringar kan i dag påvisas i omkring 15 procent av alla patienter. Det finns ett läkemedel som används rutinmässigt vid ALS – Rilutek. Det är en tablett som skall tas dagligen och skall förskrivas så fort man ställt diagnosen. Exakt hur Rilutek fungerar är inte känt i dag, men man vet att behandlingen bromsar förloppet och kan ge patienten 6–18 månader längre överlevnad. Ju tidigare Rilutek sätts in desto bättre effekt. Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomen, men med kunskapen om de många olika genetiska förändringar och cellulära processer som kan bidra till sjukdomsutveckling, står det klart att det kommer att behövas olika typer av läkemedel för att framgångsrikt behandla olika varianter av ALS.

MUTATIONER I SOD1-GENEN KAN ORSAKA ALS
Mutationer i SOD1-genen var den första orsakande faktor som associerades med ALS och är fortfarande, efter en expansion av en hexanukleotidsekvens i C9orf72-genen, den näst vanligaste kända orsaken till ALS. Cirka 20 procent av alla patienter med ärftlig ALS är bärare av SOD1-mutationer, men de förekommer även i sporadiska fall som ”de novo”-mutationer och återfinns, beroende på population, i 2–5 procent av alla patienter. I dag har forskare identifierat mer än 200 olika SOD1-mutationer i ALS-patienter. Olika mutationer i genen kan dessutom associeras till olika symtomutveckling och överlevnadstid. A4V-mutationen, som är vanligast i USA, leder till exempel oftast till en aggressiv sjukdomsutveckling med en medelöverlevnadstid på mindre än 2 år efter diagnos. D90A-mutationen, som är den vanligast förekommande SOD1-mutationen i Sverige, associeras istället till en exceptionellt långsam försämring och en överlevnadstid som ofta överskrider 10 år.

Läs hela artikeln

Ett enkelt diagnostiskt verktyg förutsäger risken för alzheimer på individnivå

Under de senaste åren har såväl forskare vid Lunds universitet som flera andra internationella forskargrupper publicerat nya rön kring tidig och korrekt diagnostik av demenssjukdomar. Men fortsatt tar diagnostik lång tid och kräver dyr och avancerad teknik. Nu har lundaforskarna utvecklat en prognostisk algoritm som väger samman enklare blodprov med snabba minnestester för att med stor säkerhet kunna förutsäga vem som kommer att utveckla Alzheimers sjukdom. Deras fynd publiceras i Nature Medicine.

Ungefär 20-30 procent av patienter med Alzheimers sjukdom får en felaktig diagnos inom specialistvården, och diagnostiken är ännu svårare inom primärvården. Diagnostiken kan avsevärt förbättras genom att mäta proteinerna tau och beta-amyloid med ryggvätskeprov eller PET-kameraundersökning. Men metoderna är dyra och finns bara tillgängliga på enstaka specialiserade minneskliniker i världen, vilket bland annat leder till ojämlik vård av patientgruppen. Korrekt diagnostik kommer bli ännu viktigare när sjukdomsbromsande läkemedel förhoppningsvis snart blir tillgängliga, menar forskarna bakom den nu aktuella studien.

En forskargrupp ledd av professor Oskar Hansson vid Lunds universitet visar nu att en kombination av relativt enkla tester kan användas för tidig och säker diagnostik av alzheimer. Studien undersökte 340 personer med lättare minnessvårigheter i the Swedish BioFINDER Study och resultaten bekräftades i en nordamerikansk studie med 543 personer. En kombination av ett enkelt blodprov (där man mätte en variant av tau proteinet och en riskgen för alzheimer) samt tre snabba kognitiva tester som endast tar 10 minuter att genomföra kunde med över 90 procents säkerhet förutsäga vem som skulle utveckla alzheimerdemens inom fyra år. Denna enkla prognostiska algoritm hade en klart bättre träffsäkerhet än den kliniska bedömningen gjord av specialistläkare som träffat patienterna i studien, men inte haft tillgång till dyra ryggvätske- eller PET-undersökningar.

Sebastian Palmqvist

– Vår algoritm baseras på en blodanalys av fosfylerat tau och en riskgen för alzheimer, samt testning av minne och exekutiv förmåga. Vi har nu utvecklat ett onlineverktyg för att beräkna risken på individnivå för att en person med lindriga minnessvårigheter kommer att utveckla alzheimer inom 4 års tid, förklarar Sebastian Palmqvist, försteförfattare till studien, docent vid Lunds universitet och överläkare vid Minneskliniken, Skånes universitetssjukhus.

En tydlig fördel med den prognostiska algoritmen är att den är utvecklad för att kunna användas på kliniker utan tillgång till specialiserade mätinstrument. Därför kan algoritmen på sikt göra stor skillnad för diagnosticeringen av alzheimer inom primärvården.

– I nuläget har algoritmen testats på patienter som undersökts på minneskliniker. Vår förhoppning är att den även ska kunna valideras och användas i primärvården och också göra skillnad i utvecklingsländer där resurserna för specialiserad sjukvård är mer begränsad, säger Sebastian Palmqvist

Enkla diagnostiska verktyg för alzheimer kan även förbättra framtagandet av sjukdomsbromsande läkemedel. Kliniska studier görs för att undersöka individer med en viss sjukdom, testa effekten och säkerheten hos nya läkemedel, diagnostiska tester och behandlingar.

– Men när det gäller alzheimers sjukdom är det svårt att på ett genomförbart och kostnadseffektivt sätt rekrytera rätt personer till läkemedelsprövningar. Algoritmen gör det möjligt att rekrytera personer med alzheimer redan i ett tidigt skede av sin sjukdom, då nya läkemedel har en bättre chans att bromsa sjukdomsutvecklingen, säger professor Oskar Hansson.

Publikation: ”Prediction of future Alzheimer’s disease dementia using plasma phospho-tau combined with other accessible measures”, Nature Medicine 24 maj 2021

Studien är finansierad med stöd av bland andra Vetenskapsrådet, Alzheimerfonden, Hjärnfonden, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Marianne och Marcus Wallenbergs stiftelse, Skånes universitetssjukhus med SUS fonder och stiftelser och ALF-medel, och även Lunds universitets strategiska forskningsområde MultiPark.

För mer information:
Sebastian Palmqvist, docent i neurovetenskap på enheten för klinisk minnesforskning vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus, [email protected], 0725-976929
Oskar Hansson, professor i neurologi på enheten för klinisk minnesforskning vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus, [email protected] , 0722-26 77 45

Botoxbiverkningar misstas för neuromuskulära sjukdomar och grumlar diagnostiken

Den ökande användningen av botox i kosmetiskt syfte ökar risken för nervgiftsrelaterade biverkningar, som kan misstas för neuromuskulär sjukdom. Anna Rostedt Punga, professor och överläkare, Institutionen för Neurovetenskap, Klinisk Neurofysiologi, Uppsala Universitet och Akademiska sjukhuset, uppmanar därför neurologer att fråga patienter med dessa symtom om de genomgått botoxbehandling.

Botulinumtoxin (botox) är ett ytterst potent nervgift som produceras av flera olika bakteriestammar, bland annat Clostridium Botolinum. Som behandlingsform
är det framförallt botulinumtoxin A som används i låga doser för kosmetiskt och medicinskt bruk. Syftet med botoxbehandlingen är att minska muskelaktiviteten genom att
hindra frisättningen av signalsubstansen acetylkolin, som krävs för muskelaktivering. Den förväntade farmakologiska effekten av botulinumtoxin är därmed lokal muskelsvaghet.

Botox anses generellt vara ett säkert läkemedel, förutsatt att det administreras i låga doser och genom korrekt intramuskulär injektion. Användning av olika botox-preparat har de senaste åren ökat nästan explosionsartat både inom neurologiska medicinska användningsområden, framför allt svår huvudvärk/ migrän, dystoni, tortikollis, facialishemispasm och inom hud-/kosmetikbranschen för korrigering av rynkor. Inom kosmetikbranschen injiceras botox i ansiktets mimiska muskler, vilket minskar möjligheten att till exempel forma en bekymmersrynka i pannan. Den ökande och alltmer spridda användningen av botox främst i kosmetiskt syfte leder dock till att riskerna ökar för nervgiftrelaterade biverkningar, som liknar de symtom som uppstår vid neuromuskulära sjukdomar.

SPRIDNINGSRELATERADE BIVERKNINGAR AV BOTOXINJEKTIONER I ANSIKTSMUSKLER
De ansiktsmuskler som ofta sprutas med botox inom kosmetisk användning är flera men de vanligaste användningsområdena inom kosmetikområdet är följande [se figur 1, modifierad från Alimohammadi & Punga, 20171]:
1) Korrigering av den så kallade ”bekymmersrynkan” i glabella-området genom injektion i procerus- och corrugator-musklerna.
2) Horisontella rynklinjer i pannan som orsakas av spänning i frontalismuskeln.
3) ”Kråksparkar” som omger laterala delen av ögonen på grund av spänning i orbicularis-oculi-muskeln.
4) Rynkor kring munnen som beror på spänning i orbicularis-oris-muskeln. Dessa kosmetiska indikationer har expanderat avsevärt efter 2002, då FDA i USA godkände botox för tillfällig korrigering av den så kallade bekymmersrynkan i glabella.

Spridning av botox till muskler både nära och långt ifrån injektionsplatsen kan leda till kliniska symtom som liknar neuromuskulära sjukdomar, framför allt hängande ögonlock, sväljningssvårigheter, svaghet i munmuskler, svaghet i nacken med mera. De allvarligaste biverkningarna, som kommer timmar till veckor efter botoxinjektion, inkluderar allergisk reaktion, sväljnings- och andningsproblem och uttalad muskelsvaghet i hela kroppen, framför allt vid hög dos eller hos personer med andra sjukdomar. En systematisk genomgång av kliniska studier som utvärderade säkerheten av botox inom kosmetikbranschen rapporterade hängande ögonlock hos cirka 3 procent, ögonrelaterade symtom hos cirka 3 procent med mera, vilka sedan gick över spontant.2 Dessa mer akuta biverkningar är dock ofta dosberoende och beror på spridningen, framför allt till nack- och svalgmuskler vid injektioner i hals-/nackområdet.3 Den mer kroniska muskelförsvagande effekten sitter normalt i mellan 3–6 månader, men kan sitta i längre och riskerar att bli permanent, framför allt vid upprepade injektioner i samma muskel. Vad som också är viktigt att påtala är att samtliga studier på kosmetisk behandling med botox maximalt har 3 års uppföljning. Det innebär att långtidsstudier på säkerhet och biverkningar därmed saknas.