ALS är ett neurodegenerativt syndrom som innefattar nervcellsdöd i hjärnan och ryggmärg vilket resulterar i förlust av viljestyrda rörelser i armar, ben och i huvud- och halsregionen. Intensiv satsning har gjorts för att hitta kliniskt användbara biomarkörer i ryggmärgsvätska och moderna metoder har möjliggjort tillförlitlig analys av biomarkörer som förekommer i förhållandevis låga koncentrationer i blodet. Detta har öppnat upp nya möjligheter till att utforska biomarkörer i blodprover från patienter och i insamlade prover från biobanker. I denna artikel av Arvin Behzadi, doktorand vid Umeå universitet, får du veta mer.
NEUROFILAMENT VID OLIKA FENOTYPER OCH GENOTYPER AV ALS
Neurofilament utgör nervcellernas intermediärfilament och består av heteropolymerer i form av neurofilament light chain (NFL), neurofilament medium chain och fosforylerad neurofilament heavy chain (pNFH), samt α-internexin i de övre motorneuronen och peripherin i de nedre motorneuronen där neurofilamenten bidrar till nervcellernas stabilitet och flexibla struktur.1,2 Även om neurofilament är en ospecifik skademar- kör för nervceller så har vi kunnat visa att NFL och pNFH förekommer i så höga koncentrationer hos patienter med ALS att denna egenskap i sig ger hög area under kurvan (AUC), sensitivitet och specificitet samt hög positiv sannolik- het och låg negativ sannolikhet för att urskilja patienter med ALS från patienter som har andra neurologiska sjukdomar som kan likna ALS.3 Dessutom har vi kunnat visa en hög negativ korrelation mellan dessa biomarkörer och överlevnad vid ALS3 där man även med måttligt hög AUC kan urskilja ALS-patienter med kort respektive lång överlevnad räknat från patientens debut av pares.3 NFL i ryggmärgsvätska uppmätt genom ELISA och NFL i plasma uppmätt genom single-molecule array (SIMOA) har visats ha hög korrelation till varandra för patienter med ALS3 vilket är en förutsättning för att man ska kunna använda NFL i blodprov vid longitudinell uppföljning av patienter.
Höga värden av NFL och pNFH är förknippat med sämre överlevnad vid ALS.3 I vår studie har vi också kunnat kartlägga uppmätta skillnader av NFL i plasma mellan olika typer av ALS, där patienter med bulbär ALS har visat sig ha högre värden av plasma-NFL och sämre överlevnad jämfört med spinal ALS.3 Vidare har vi kunnat visa att patienter med hexanucleotide repeat expansion i chromosome 9 open reading frame 72-genen (C9orf72HRE) har högre värden av plasma-NFL och sämre överlevnad jämfört med patienter med mutation i superoxide dismutase 1-genen (SOD1).3 Vid analys på subgruppsnivå har vi även kunnat visa att ALS-patienter som är homozygot eller heterozygot anlagsbärare av mutationer i SOD1 D90A har lägre plasma-NFL jämfört med ALS-patienter med andra SOD1-mutationer som inkluderats i studien.3
NFL, som utgör ett mått på nervskada, har visat sig stiga innan patienter får symtom förknippade med ALS och har även relativt stabila värden under ALS-patientens sjukdoms- förlopp efter symtomdebut.4 Detta fenomen ger NFL en sär- skild egenskap att man vid ett provtagningstillfälle efter att patienten fått debut av pares kan göra en uppskattning av ALS-patientens prognos räknat från symtomdebut där vi kunnat visa högre korrelation mellan plasma-NFL och över- levnad från symtomdebut, jämfört med den kliniska skattningsskalan ALS functional rating scale revised (ALSFRS- R) som har lägre korrelation till ALS-patientens överlevnad från symtomdebut när den är gjord i nära anslutning till provtagningstillfället för plasma-NFL.3
Även om ALSFRS- R progression rate (ΔFS) som mäter en funktionsförlust över en viss tid har i vår studie visat sig ha högre korrelation till patientens överlevnad från symtomdebut jämfört med plasma-NFL och ALSFRS-R,3 har ΔFS nackdelen att man behöver uppskatta patientens ALSFRS-R vid två tillfällen. Detta kan komma att ge en fördröjd estimering av prognos och inkludering till kliniska studier om man använder sig av ΔFS, då risken finns att man förlorar dyrbar tid vid inväntandet av det andra tillfället för klinisk bedömning av sjukdomens förväntade prognos. Detta till skillnad från användningen av plasma-NFL och andra kliniska parametrar som genomförs vid ett provtagningstillfälle tidigt i sjukdomsförloppet. Fördröjning med bara några enstaka månader kan möjligtvis vara till nackdel för studier där man vill kartlägga skillnader i terapeutisk effekt, med tanke på den relativt korta överlevnaden för flertalet patienter med ALS.
ALS-patienter med frontotemporal demens eller patienter som enbart debuterat med frontotemporal demens innan debut av pares utgör en särskild grupp av patienter, där den kliniska skattningsskalan Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS) har fått en betydande roll vid bedömning av ALS-patienters kognitiva funktioner.5 Precis som plasma-NFL, som har en negativ korrelation till ALS- FRS-R och en positiv korrelation till ΔFS,3 skulle det finnas fördelar med att finna biomarkörer associerade till psykiatriska symtom såsom affektlabilitet och biomarkörer förknippade med förlust av kognitiva funktioner såsom försämrat icke-verbalt minne och som går att mäta i blodprov samt korreleras till ECAS.
Man har i en tidigare studie kunnat visa att patienter med frontotemporal demens-beteendevariant har högre NFL i blodprov jämfört med patienter med schizofreni, bipolär sjukdom, depression samt kontroller med förhållandevis höga AUC för serum-NFL vid jämförelse mellan frontotemporal demens-beteendevariant och samtliga av dessa grupper.6 Denna företeelse skulle kunna öppna upp möjligheten för läkare inom psykiatrin att i framtiden ta blodprov för att mäta NFL för att öka den differentialdia- gnostiska träffsäkerheten och remittera dessa patienter till neurologmottagning i ett tidigare skede vid misstanke om frontotemporal demens.
