Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Eisai påbörjar inlämning av lecanemab-data i Japan för förhandsgranskning, med ett tidigare regulatoriskt godkännande som mål

BioArctic AB:s partner Eisai har påbörjat inlämning av data för läkemedelskandidaten lecanemab (BAN2401), en antikropp riktad mot protofibriller av amyloid beta (Aβ), till den japanska läkemedelsmyndigheten PMDA, i enlighet med systemet för förhandsgranskning. Den kliniska fas 3-studien av lecanemab för tidig Alzheimers sjukdom, Clarity AD, pågår.

PMDA:s process, som kallas ”prior assessment consultation”, genomförs under utvecklingsfasen, före en ansökan om marknadsgodkännande av en läkemedelskandidat, och baseras på tillgängliga produkt- och tillverkningskvalitetsdata, samt pre-kliniska och kliniska data. Syftet med förfarandet är att identifiera och lösa eventuella frågeställningar innan ansökan lämnas in för att kunna förkorta handläggningstiden.

Baserat på diskussioner med den japanska hälsovårdsmyndigheten och PMDA ansökte Eisai hos PMDA om tillstånd att använda processen för ”prior assessment consultation” för lecanemab, i syfte att förkorta handläggningstiden. PMDA godkände Eisais begäran och Eisai har nu lämnat in pre-kliniska lecanemab-data till PMDA. Ytterligare data som ingår i ansökan om marknadsgodkännande kommer att skickas in därefter. Eisai förväntar sig att erhålla data från Clarity AD-studien under hösten 2022 och baserat på resultaten av studien planerar de att ansöka om tillverknings- och marknadsföringsgodkännande i Japan senast i slutet av mars 2023.

I september 2021 inledde Eisai en stegvis ansökan om marknadsgodkännande av läkemedelskandidaten lecanemab hos den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA, genom ett accelererat förfarande, för behandling av tidig Alzheimers sjukdom hos personer med bekräftad amyloidpatologi. Eisai förväntar sig att slutföra denna ansökan under andra kvartalet 2022. Baserat på resultaten av den bekräftande Clarity AD-studien planerar Eisai att lämna ansökan om fullt marknadsgodkännande för lecanemab till amerikanska FDA senast i slutet av mars 2023.

En kost rik på fett och socker försämrade minnet hos möss – men inte för gott

Maten vi äter påverkar inte bara kroppen utan även knoppen. Forskare vid Lunds universitet strävar efter att förstå hur en kost med mycket fett och socker påverkar minnesförmågor i samband med övervikt och typ 2-diabetes. Deras nya studie på möss visar att fet mat och sockersötad dryck leder till försämrat minne, men att det går att vända utvecklingen.

Övervikt är en riskfaktor för att utveckla typ 2-diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar. Den här typen av sjukdomar kan i sin tur öka risken för att utveckla demenssjukdom och Alzheimers sjukdom. Tidigare forskning har visat att en kost med mycket fett och socker leder till övervikt och diabetes hos möss och även kan påverka minnet. Hittills har det saknats kunskap om huruvida ohälsosamma kostvanor ger tillfälliga eller permanenta förändringar av hjärnan.

Forskare vid Lunds universitet har studerat hur kosten påverkade hjärnans struktur och funktion hos möss av båda könen. Deras studie visar att en kost rik på fett och socker gav omfattande metabola förändringar i hippocampus och hjärnbarken samt försämrat minne.

Joao Duarte, forskare inom diabetes och hjärnans funktion vid Lunds universitets diabetescentrum

– Ett viktigt resultat av studien var att vi kunde se att hjärnans försämrade funktion inte behöver bli bestående. Vi kunde se samma resultat hos möss av båda könen, säger Joao Duarte, forskare inom diabetes och hjärnans funktion vid Lunds universitets diabetescentrum (LUDC) och en av huvudförfattarna bakom studien som publiceras i den vetenskapliga tidskriften Aging and disease.

Studerade beteendet

Totalt ingick 72 möss av båda könen i studien och delades slumpmässigt in i tre grupper. En grupp möss fick en kost som till 60 procent bestod av mättat fett och sockersötad dryck under fyra månader, följt av en diet med låg andel fett under två månader. En annan grupp fick dieten som innehöll 60 procent fett och sockersötad dryck under sex månader. En tredje grupp fick en diet som till tio procent bestod av fett.

Forskarna använde sig av magnetresonanstomografi (MRS) för att göra regelbundna mätningar av metaboliter i mössens hjärnor under tiden som experimentet pågick. En metabolit är en nedbrytningsprodukt i kroppen. En individs metabola profil kan visa förändringar i energinivåer och kommunikation mellan neuroner samt celldöd. Flera beteendeexperiment utfördes parallellt med dessa mätningar för att studera mössens minnesförmåga.

– Våra undersökningar med magnetkamera visade att de möss som hade fått onyttig mat fick förändrad metabolisk profil jämfört med de möss som hade ätit mer hälsosamt. Vi kunde också se att en ohälsosam diet med fet mat ledde till försämrad minnesförmåga. Studien visar också att hjärnan återfick sin ursprungliga struktur hos de möss som fick ändrad diet. Vi kunde också se att viktiga minnesfunktioner återställdes, vilket är väldigt positivt, säger Joao Duarte.

”Bättre åldrande”

Minnesförmågor undersöktes genom tester där forskarna studerade hur bra mössen var på att känna igen nya objekt. De möss som fick fet mat utforskade inte nya föremål i samma utsträckning som de möss som fick en hälsosammare diet. Mössen som först fick fet mat följt av en period av hälsosammare mat återfick sina förmågor att känna igen nya objekt.

Kunskapen kan bidra till ett mer hälsosamt åldrande hos personer mer typ 2-diabetes. Sjukdomen kräver livslång behandling och kan leda till olika komplikationer. Det finns inget botemedel mot demenssjukdomar.

Det är svårt att genomföra samma typ av studie på människor, och forskning på möss har sina begränsningar. Samtidigt så finns det stora likheter mellan möss och människor när det gäller hur ämnesomsättningen stödjer hjärnans funktion. Vi anser att våra resultat är robusta och ger ytterligare evidens för att ohälsosamma matvanor kan skada viktiga kognitiva förmågor. Det är viktigt att äldre människor med typ 2-diabetes får hjälp att utveckla en hälsosam livsstil, eftersom det kan bidra till ett bättre åldrande utan demenssjukdomar, säger Joao Duarte.

Kort fakta om studien

Forskningsämne: Hjärnans ämnesomsättning, övervikt och diabetes

Forskningsområde: Grundforskning

Typ av publicering: Peer review-granskad publikation

Studiedesign: Kvantitativ studie, forskarinitierad studie, djurstudie med 72 möss av båda könen

Experimentell undersökning: In vivo, randomiserad intervention

Observationsstudie: Longitudinell

Publikationen

Länk till studien på webbplatsen för Aging and Disease: ”Cognitive Impairment and Metabolite Profile Alterations in the Hippocampus and Cortex of Male and Female Mice Exposed to a Fat and Sugar-Rich Diet are Normalized by Diet Reversal”

COPAXONE® (glatirameracetat) – nu godkänd för användning hos ammande mödrar med skovvis multipel skleros

Ändring av produktresumén (SmPC) för COPAXONE^®(glatirameracetat (GA)) angående amning ger viktig information till neurologer och patienter om balansen mellan positiv nytta/risk vid användning av GA under amning
Det är två till tre gånger mer sannolikt att kvinnor drabbas av skovvis multipel skleros (RMS)[i] och diagnosen är vanligast under fertila år
Uppdateringen av produktinformationen följer den senaste COBRA Real World Evidence-studien av spädbarn som ammats av mödrar med MS som genomgår behandling med GA

Teva Pharmaceuticals Europe BV bekräftar att produktresumén för COPAXONE^®(glatirameracetatinjektionsvätska) 20mg/ml och 40mg/ml, indicerat för behandling av skovvis multipel skleros (RMS) i Europa, har uppdaterats. Produkten är nu godkänd av EU:s hälsomyndighet för användning vid amning. Uppdateringen av informationen följer granskningen av kliniska och icke-kliniska data, inklusive senaste data från COBRA RWE-studien som undersökte säkerhetsresultat hos spädbarn som ammades av mödrar med MS som genomgick behandling med GA .[ii]

COBRA, den största standardiserade analysen av data från det nationella tyska registret för multipel skleros och graviditet, bedömde säkerhetsresultaten hos totalt 120 spädbarn av vilka 60 ammades av mödrar som behandlades med GA. Man hittade inga indikationer som tyder på att spädbarnen påverkades negativt av moderns exponering för GA under amning. Detta mättes genom antal sjukhusinläggningar, antibiotikabehandlingar, utvecklingsförseningar och tillväxtparametrar under de första 18 månaderna av livet.[iii]Uppdateringen av produktresumén ger neurologer och annan vårdpersonal som behandlar MS-patienter information om balansen mellan positiv nytta/risk vid amning och användning av GA.

Professor Kerstin Hellwig, huvudprövare för COBRA RWE-studien, neurologiska avdelningen, Katholisches Klinikum Bochum, Tyskland säger: ”Fördelarna med amning för både mammor och deras barn är kliniskt meningsfulla och väldokumenterade, men historiskt har det funnits begränsade kliniska säkerhetsdata för spädbarn som ammas av mödrar som genomgår MS-behandling. Idag tror man att amning kan vara skyddande för mödrar med MS. Resultaten från COBRA-studien stödjer mödrar med MS i deras val att amma utan att behöva utesluta MS-behandling. Detta är viktig data som möter dagens medicinska behov.”

Nästan en halv miljon kvinnor i Europa lever med MS¹; det är vanligast under fertil ålder och ungefär hälften av mödrarna med MS får barn efter diagnosen. Graviditetsfrekvensen vid MS ökar ständigt^[iv]och nyare forskning visar att graviditet inte förvärrar sjukdomsförloppet (vilket tidigare har varit en oro för patienterna).[v]

Studier har dock funnit en ökning av mödrar som återinsjuknar under perioden efter förlossningen^[vi], så MS-behandlingen kan behöva återupptas. Majoriteten av MS-behandlingarnas produktresuméer avråder från amning, så mödrar ställs ofta inför ett val att amma sina barn eller starta om behandlingen. Enligt en amerikansk studie vill ungefär hälften av kvinnor med MS amma[vii], så säkerheten för läkemedel som används för att behandla MS under amning är något som verkligen är viktigt för ammande mödrar med MS. Ett ytterligare behandlingsalternativ som kan användas under amning möter ett stort behov för mödrar med MS.

Danilo Lembo M.D. VP Medical Europe, Teva Pharmaceuticals kommenterar: ”Vårt uppdrag på Teva är att förbättra patienternas liv. Detta inkluderar att ta itu med ojämlikhet mellan könen inom vården och förstå de unika utmaningar som kvinnor möter under graviditet och amning. Ändringen av COPAXONE^®produktresumé ger ammande patienter med MS valet att amma under MS-behandling.”

Laserablationen förändrade livet

Alexander Mattsson fick sitt första epilepsianfall 2016. Då var han fyra år. I december 2020 blev han en av de första i Sverige att opereras med laserablation. Åren där emellan var fulla av traumatiska sövningar och inläggning på intensivvårdsavdelningar.
– Operationen är ett mirakel, säger hans mamma Johanna Mattsson.
– Det är ett helt nytt liv. Från att ha fått från upp till 90 epilepsianfall varje dygn är Alexander nu fri, även om vi haft ett par misstänkta tillbud senaste tiden. Man kan leva med epilepsi. Däremot går det inte att leva som han gjorde tidigare.

2016 såg Alexanders föräldrar hur deras fyraåring plötsligt började skratta oförklarligt och högt, allt medan pupillerna vidgades och han blev stel i kroppen. Det var Alexanders första epileptiska anfall.

Alexander, som numera bor i småländska Algutsboda, blev knuten till neurologen i Linköping. Inget syntes på magnetkameraundersökningen, men då epilepsin visade sig i tydliga fokala epilepsianfall och påverkat tal var teorin tidigt att dess centrum satt nära insula och talcentrum. Alexander visade sig ha fokal kortikal dysplasi (FCD), en medfödd missbildning som ofta leder till svårbehandlad epilepsi.

Alexander blev snabbt sämre. I skov på tre månader kunde han få anfall upp till 90 gånger per dag, och det enda som lindrade ett svårare anfall var djup sömn eller att han var klarvaken. Alexander svarade dessutom inte på medicinering, det gav i stället besvärliga biverkningar.

– Varje gång vi har provat en medicin har det gått åt helvete, han har blivit väldigt dålig. Från februari 2016 har Alexander legat djupt nedsövd i så kallad i burst suppression tre gånger, testat transkraniell magnetstimulering (TMS) på neurokliniken i Linköping, firat två födelsedagar där och försökt med de flesta epilepsimediciner, säger Johanna Mattsson.

På hösten 2019 började Alexander första klass. Då han drabbades av ett förkylningsvirus ledde det till att epilepsianfallen ökade, och istället för att sitta i skolbänken blev han inlagd i Linköping och sövdes ner i koma. Därefter började en lång återhämtning. Den avbröts i januari 2020 då han reagerade oerhört starkt på ögondroppar han fick vid en synundersökning.

– Av dem fick han generella kramper med syrebrist, något jag aldrig sett tidigare. Då är jag ändå en fett tränad krampmorsa. Under 2020 hade han närmare 9 000 anfall. Du hinner inte tänka utan blir en lejonmamma. Visst, svåra patienter ger utveckling i medicintänkande men inte roligt när det är din son.

Alexander kopplades nu samman med Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg med barnepileptolog Tove Hallböök och neurokirurgen Daniel Nilsson på Epilepsicentrum. Enda möjligheten var operation och i februari startade en stor epilepsikirurgutredning. Eftersom EEG inte hade visat på någ- ra förändringar undersöktes Alexander först med SEEG, där flera djupelektroder placerades i hjärnan för att kartlägga det epileptiska nätverket. I Alexanders fall genomfördes undersökningen med hjälp av en minirobot, en av de första i världen i sitt slag, och med hjälp av den programmerade roboten kunde elektroderna placeras exakt. Nu bekräftades att epilepsins centrum satt i insula, precis som man trott.

– Strax innan klippte han av sitt långa hår som han sparat i fyra år. En period hade vi varit placerade på barnonkologen och han hade sett många barn som tappat sitt hår av behandlingen. ”Jag ska låta mitt hår växa ut och ge bort, så kan ett annat barn bli glad”. Inför undersökningen klippte han av sin fläta som blev peruk åt något annat litet barn.

I april var det dags för den hjärnoperation, där den lilla del av hans hjärna där epilepsin satt skulle avlägsnas. Operationen är ytterst känslig och Alexander var illa däran, men ingreppet gick bra.

– Neurokirurgen beskrev att vid en dysplasi känns den delen av hjärnan annorlunda, och därför känner sig kirurgen försiktigt fram med händerna. Det är viktigt att bara den skadade delen tas bort. Eftersom området satt nära talcentrum fanns en oro att det skulle påverka hans talförmåga, men i stället skedde motsatsen. När sköterskan på uppvaket sa att ”din son frågar efter dig” tänkte jag att ”nu ljuger de”. Men det var sant, talet hade blivit bättre. Under två veckor var det helt perfekt.

Tyvärr räckte inte operationen för att få bort hela området för Alexanders epilepsi, ytterligare en ytterst liten del behövde avlägsnas. Inom två veckor var epilepsianfallen tillbaka och talet försämrades igen. Att göra ännu en stor operation skulle vara för riskfyllt, så sommaren 2020 blev dyster. Alexander blev allt sämre. Han kunde inte längre svälja, blev sondmatad och började förlora funktionerna i högersidan. Nu diskuterades möjligheten att med laserablation ta bort ett ytterst litet svåråtkomligt område, där kirurgen försiktigt värmer upp och förstör missbildad hjärnvävnad med hjälp av laserteknologi. Metoden gör det möjligt att komma åt svåråtkomliga områden i hjärnan.

Läs hela artikeln

Epilepsisjuksköterskan viktig för patienterna

– Jag önskar att vi kunde tala om epilepsi på samma sätt som diabetes eller astma. Det finns så många föreställningar, säger epilepsisjuksköterskan Annika Alexandersson. Drygt 12.000 barn i Sverige lever med epilepsi. Runt 1.700 av dem finns i Västra Götalands- regionen och 6–700 är knutna till Barnneurologen och epilepsienheten vid Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg.

Alla barn i Västra Götalandsregionen som fått sitt första epilepsianfall innan de fyllt två år utreds på sjukhus, de flesta på Drottning Silvias barnsjukhus då det vid en tidig debut är vanligt med bakomliggande sjukdomar. Ett äldre barn som snabbt svarar på behandling kan följas på sin vanliga barnmottagning.

Epilepsisjuksköterskan Annika Alexandersson gick tidigt den första – och fram tills nyligen enda – högskolekursen i Sverige för sjuksköterskor om epilepsi hos barn och vuxna. Den har utvecklats av epilepsiteamen i Göteborg och ges regelbundet i ett samarbete mellan Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sahlgrenska Akademin.Mycket av arbetet innebär rådgivning och uppföljningar med föräldrar, ungdomar och skolor.

– Det är en väldigt speciell arbetsplats med många läkare och få sjuksköterskor. Mitt jobb är snarare information än handfast vård och det är viktigt med ett bra nationellt samarbete mellan oss epilepsisjuksköterskor eftersom så få jobbar som vi gör. Om jag är tveksam över något kan jag ringa och fråga en kollega.

Du måste vara trygg i din yrkesroll för att kunna fånga upp oron från föräldrarna, säger Annika Alexandersson. Att se sitt barn få epilepsianfall är skrämmande och otäckt.

– Det finns ett jättestort behov av stöd och information, men behovet ser så olika ut för familjerna. Vi i teamet ska kunna stötta där just de befinner sig. Ibland gör det mycket att jag underlättar för dem genom att tala med skolan och förklara situationen.

Det finns en stor samsjuklighet i gruppen av barn och ungdomar med svårbehandlad epilepsi, speciellt neuropsykiatriska tillstånd som autismspektrumstörning, uppmärksamhetsstörningar (ADD/ADHD) men också fysiska funktionsnedsättningar.

– Därför behövs hela epilepsiteamet med neuropsykolog, psykolog, kurator, fysioterapeut, arbetsterapeut och ibland även barnpsykiater. Kontakten med förskola eller skola är också viktig.

Då ungdomarna fyller 18 år flyttas de över till vuxenepilepsivården vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Barn- och vuxenteamen har sedan många år, även före Epilepsicentrum, ett nära samarbete.

– Många gånger finns den största oron hos föräldrarna som tagit ett väldigt stort ansvar och har svårt att släppa taget. Vi börjar tidigt att lägga grunden för ungdomarna så att de klarar sin vuxna tillvaro, hur de ska ha koll på mediciner och annat praktiskt.

Om ett barn testat två läkemedel i adekvata doser och inte blir fri från anfall är epilepsin terapiresistent. Cirka 30 procent av barn med epilepsi är så svårbehandlade att läkemedel inte hjälper tillräckligt. Epilepsikirurgi är då ett av flera alternativ som övervägs. Om epilepsikirurgisk åtgärd inte är möjligt kan behandling med ketogen kost provas. Metoden att behandla läkemedelsresistent barnepilepsi med ketogen kost har använts sedan 1920-talet. Det finns lång erfarenhet av att epilepsianfall kan lindras av fasta. Fastan leder till att kolhydratdepåerna förbrukas och kroppens fettreserver bryts ner till fria fettsyror. De ketonkroppar som bildas i levern används i stället för glukos i mitokondrierna. För att imitera detta och använda fett som alternativ energikälla komponeras en kost med hög andel fett i relation till protein och kolhydrater. Vid det metabola skiftet sker många biokemiska, metabola, hormonella och fysiologiska förändringar som kan bidra till att minska nervcellernas retbarhet, vilket ger en bättre anfallskontroll. Lågt och jämnt insulin och blodsocker kan spela roll. Flera kontrollerade studier har visat behandlingseffekt vid epilepsi hos barn.

Vid vissa neurometabola rubbningar där epilepsi ingår kan hjärnan inte tillgodogöra sig glukos som bränsle för energiproduktion (ATP) men kan utnyttja ketonkroppar. Vid exempelvis vid GLUT1-brist (glucose transporter deficiency syndrome type 1) och PDHC-defekt (pyruvatdehydroge- nascomplex defekt), kan ketogen kost vara den enda verksamma epilepsibehandlingen.

– 50 procent får 50 procents anfallsreduktion och 10 procent blir anfallsfria, men många upplever andra positiva effekter som ökad vakenhet och bättre sömn, säger Annika Alexandersson. 15–20 barn vid Drottning Silvias barnsjukhus behandlas med ketogen kost.

Ett av barnen är Elias, en pigg 2,5-åring som gillar att leka och pussla. Så har det inte alltid varit. Ett år och tre månader gammal fick han sitt första epileptiska anfall. Anfallen började eskalera för att till slut komma fem till tio gånger per dygn. De kunde ta sig olika uttryck. Någon gång var det bara ryckningar i munnen, ibland blev Elias helt stel och vid tre tillfällen förlorade han medvetandet och fick inte luft.

– Vi åkte in och ut från sjukhuset var vecka. I maj 2021 hade han 78 epileptiska anfall. Efteråt blev han väldigt trött och kunde sova fyra timmar, vilket ledde till att han inte fick i sig den näring och energi han behövde, säger mamma Linda Norberg.

Familjen var först kopplade till Barn och ungdomsmottagningen i Lerum där de bor, men eftersom Elias har en väldigt svårbehandlad form av epilepsi remitterades han till barnneurolog i Borås. Inga svar hittades på alla tester som gjordes, bland annat EEG, lumbalpunktion och magnetkameraundersökning. Han fick prova sammanlagt fyra olika mediciner, men inget hjälpte. I stället blev han vinglig och läkemedelspåverkad och fick i perioder ha en tjock hjälm för att inte skada sig vid anfallen. Han slutade också helt att tala.

I februari 2021 skickades en remiss till Epilepsicentrum och Drottning Silvias barnsjukhus där epilepsiteamet och överläkare Tove Hallböök tog över. Att sjukhuset ligger tio minuter från hemmet var ett stort plus.

– Alla hade verkligen gjort allt i sin makt för att behandla anfallen men utan resultat, så när Tove berättade att tio procent av barnen blir anfallsfria av ketogen kost bestämde vi oss för att försöka.