Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Pfizer och Biohavens Vydura första läkemedel som godkänts i EU för både akut behandling av migrän och förebyggande av episodisk migrän

Europeiska kommissionen har godkänt VYDURA™ (rimegepant), calcitonin genrelaterad peptid (CGRP) receptorantagonist för både akut behandling av migrän med eller utan aura och profylax av episodisk migrän hos vuxna som har minst fyra migränattacker per månad.¹VYDURA™, en munsönderfallande tablett, är det första läkemedlet som godkänts för både akut och profylaktisk behandling av migrän inom EU. Migrän är en ledande orsak till funktionsnedsättning i världen. Ungefär en av tio personer lever med sjukdomen bara i Europa.^2,3 Migrän påverkar kvinnor tre till fyra gånger oftare jämfört med män.⁴

– Det finns ett oadresserat lidande hos människor som lever med den smärta och funktionsnedsättning som det är att ha migrän ofta, säger Karin Hygge Blakeman, medicinsk rådgivare på Pfizer i Sverige. Det omfattande kliniska programmet har visat VYDURAs effekt och säkerhet, både som akut och förebyggande behandling av migrän. Studier av akut migrän visade en snabb och långvarig lindring av migränhuvudvärk och andra symtom med en enda dos, medan den förebyggande studien fann en signifikant minskning av migränattacker med dosering varannan dag. Vi har stort förtroende för den positiva inverkan som VYDURA kan ha på människor som lever med migrän.

Resultat från fas 3-studien som publicerats i Lancet visade att en enda dos rimegepant gav överlägsen reduktion av smärta och associerade migränsymtom vid två timmar efter tagen dos jämfört med placebo.⁵ Den förebyggande studien, som också publicerades i Lancet, visade att rimegepant som togs varannan dag gav en överlägsen minskning av antalet dagar per månad med migrän i vecka 9–12 av den 12 veckor långa behandlingsperioden jämfört med placebo. Effekten bibehölls med fortsatt dosering under den 12 månader långa öppna förlängningsperioden av studien.⁶

– Dagens godkännande innebär ett stort steg framåt för patienter i Europa som lever med migrän. Migrän förbises och underbehandlas ofta, vilket resulterar i suboptimal vård för patienter, kommenterar professor Peter Goadsby, Director of National Institute for Health and Care Research (NIHR) Clinical Research Facility och professor i neurologi vid King’s College, London. VYDURAs lovande effekt och gynnsamma nytta-riskprofil väcker hopp för människor i behov av nya alternativ för migränbehandling. Detta godkännande har potential att förbättra vården för migrän inom EU och jag hoppas att det kommer att förbättra livskvaliteten för många människor som lever med bördan av denna utbredda neurologiska sjukdom.

EU-godkännandet kommer att gälla för alla EUs 27 medlemsstater samt Island, Liechtenstein och Norge.

Om VYDURA™ (rimegepant)

VYDURA™ riktar sig mot en viktig komponent i migrän genom att reversibelt blockera CGRP-receptorer. CGRP är förhöjt under en migränattack och är involverad i nociceptorsignalering.⁷CGRP-receptorantagonister verkar genom att reversibelt blockera CGRP-receptorer, vilket hämmar den biologiska aktiviteten hos den kroppsegna CGRP-neuropeptiden.⁸

Marknadsgodkännandet av VYDURA™ baseras delvis på granskning av resultaten från tre fas 3-studier av akut behandling,⁹ en långsiktig, öppen säkerhetsstudie vid akut behandling av migrän¹⁰och en fas 3-studie med en ettårig öppen förlängning av förebyggande behandling av migrän.⁶ VYDURA™ tas oralt vid behov, upp till en gång dagligen, för att stoppa migränattacker, eller tas varannan dag för att förebygga migränattacker.¹¹

Den vanligaste biverkningen i de kliniska prövningarna med VYDURA™ var illamående, som förekom hos 3% av patienterna, jämfört med 1% med placebo, medan överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag inträffade hos mindre än 1% av patienterna. Mindre än 2% av patienterna avbröt behandlingen med VYDURA™ på grund av biverkningar. VYDURA™ har inte beroendepotential och var inte förknippat med överanvändning, huvudvärk eller överanvändningshuvudvärk i de kliniska prövningarna, även om överanvändning av någon typ av läkemedel för huvudvärk kan leda till mer huvudvärk.¹¹

Tidigare i år ingick Pfizer och Biohaven ett avtal om kommersialisering av VYDURA™. Enligt villkoren i avtalet har Pfizer kommersialiseringsrättigheter till rimegepant på marknader utanför USA. Biohaven fortsätter att leda forskning och utveckling globalt och behåller den amerikanska marknaden.

Mot bättre diagnostik för fler demenssjukdomar

Tjugo års forskning har lett till blodtester som nu används kliniskt för diagnostisering av Alzheimers sjukdom. Nu vill forskarna vid Göteborgs universitet ta fram liknande markörer för andra demenssjukdomar.

Det är långvarig forskning inom klinisk neurokemi vid Göteborgs universitet som lett fram till tre väletablerade ryggvätskemarkörer som idag används världen över för att tidigt avgöra om en människa har Alzheimers sjukdom. Dessa har nu utvecklats till pålitliga blodtester. Men av alla som upplever symtom på neurodegenerativ sjukdom är det bara hälften som specifikt har alzheimer. För många går det alltså idag fortfarande inte att ta prover för att avgöra vilken underliggande sjukdom som orsakar sviktande minne eller andra kognitionsstörningar, om det inte är alzheimer.

Femårig plan
När forskarna nu ska ta fram tester även för andra demenssjukdomar ligger fokus på pannlobsdemens och Lewykroppsdemens.

– Om vår plan håller kan vi inom fem år ha markörer som kan mätas i ryggvätska eller till och med i blod för fler demenssjukdomar, och som då också kan användas i klinisk rutin, säger Henrik Zetterberg, professor vid Göteborgs universitet och överläkare på Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Han har just fått ett av de mest prestigefyllda anslag en forskare kan få. Europeiska forskningsrådets ERC Advanced Grant ger honom och den stora forskargrupp han leder tillsammans med Kaj Blennow 25 miljoner kronor för de kommande fem åren.

Betydligt svårare
Precis som för Alzheimers sjukdom kännetecknas pannlobsdemens och Lewykroppsdemens av att proteiner i hjärnan inte veckar sig som de ska eller klumpar ihop sig, vilket stör nervcellernas funktion. Tidigare försök att utveckla biomarkörer för dessa demenssjukdomar har varit resultatlösa. Sannolikt beror det på att vävnadsförändringarna inte avspeglas lika tydligt i kroppsvätskor som vid Alzheimers sjukdom.

– Vi är medvetna om att vi ger oss in i ett supersvårt projekt, men tajmingen är rätt. Utvecklingen av ultrakänsliga mätmetoder inom både masspektrometri och immunkemi ger oss förutsättningarna. Vi har också stor erfarenhet efter våra tidigare framgångar med markörer för alzheimer, säger Henrik Zetterberg.

Projektet ska också utveckla nya metoder för att mäta aktiveringen av de olika hjärncellstyperna astrocyter och mikroglia i de neurodegenerativa sjukdomarna. Det är allt mer tydligt att dessa hjärnceller spelar en viktigare roll i utvecklingen av demens än forskare tidigare trott, och metoderna kommer vara till god nytta i den fortsatta demensforskningen i världen.

Hjärna, ryggvätska, blod
Henrik Zetterberg har också en professur vid University College London, där forskargruppen får tillgång till en stor biobank dit människor som avlidit med demens donerat hjärnvävnad. Genom att lösa upp och analysera hjärnförändringar ska forskarlaget identifiera molekyler som sedan undersöks vidare i ryggvätska och blod. Baserat på tidigare forskning finns redan två goda kandidater som kanske kan bli nya biomarkörer: alfa-synuklein för Lewykroppsdemens och parkinsonliknande tillstånd, samt TDP-43-patologi för vissa former av pannlobsdemens och amyotrofisk lateral skleros (ALS).

Lecanemab kan fördröja utvecklingen av demens till följd av Alzheimers sjukdom med flera år, enligt modellering

Lecanemab kan fördröja utvecklingen av demens till följd av Alzheimers sjukdom med flera år, enligt modellering publicerad i vetenskaplig tidskrift

BioArctic AB:s partner Eisai meddelade idag att en artikel om de långsiktiga hälsoeffekterna av läkemedelskandidaten lecanemab (BAN2401) – en antikropp riktad mot protofibriller av amyloid beta (Aβ) utvecklad för behandling av tidig Alzheimers sjukdom – har publicerats i tidskriften Neurology and Therapy. Artikeln, som baseras på en modellering, visar på att behandling med lecanemab kan bromsa sjukdomens förlopp och att patienter kvarstår längre i tidiga stadier av sjukdomen.

Artikeln jämför de långsiktiga kliniska utfallen för personer som lever med tidig Alzheimers sjukdom (mild kognitiv svikt och mild Alzheimers sjukdom) med amyloidpatologi, som behandlas med antingen lecanemab och nuvarande standardbehandling (lecanemab+SoC) eller endast standardbehandling (SoC) (acetylkolinesterashämmare eller memantin). Modelleringen bygger på att patienter behandlas med lecanemab fram tills de når moderat Alzheimers sjukdom. Simuleringsmodellen (AD ACE-modellen¹) är baserad på resultaten från den kliniska fas 2b-studien som utvärderade effekten och säkerheten av lecanemab och från ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative).

Behandling med lecanemab uppskattas bromsa sjukdomens utveckling och förlänga tiden i de tidiga sjukdomsstadierna, mild kognitiv störning på grund av Alzheimers sjukdom och mild Alzheimers sjukdom, samt begränsa tiden med moderat och svår sjukdom. I modellen var den genomsnittliga tiden då patienter övergick till mild, måttlig respektive svår Alzheimers sjukdom längre för patienter i den lecanemab-behandlade gruppen än för patienter som endast fick SoC med 2,51, 3,13 respektive 2,34 år. Modellen förutser också att behandling med lecanemab minskar sannolikheten att behöva institutionell vård.

– Resultaten från modelleringen som Eisai har gjort visar på den potentiella kliniska nyttan av lecanemab för tidiga Alzheimerpatienter och hur sjukdomsförloppet kan komma att bromsas, tiden till demens fördröjas och minska behovet av vistelse på vårdinrättning. Analyser som denna är viktiga för att förstå hur lecanemab kan komma att hjälpa patienter, anhöriga och samhället på längre sikt, utöver det som kan ses i kliniska studier. Resultaten av fas 3-studien Clarity AD kommer att vara viktiga för att utveckla denna modell vidare och vi ser fram emot de första resultaten senare i år, sa Gunilla Osswald, vd på BioArctic.

Lecanemab beviljades Breakthrough Therapy- och Fast Track-status av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i juni respektive december 2021. Eisai räknar med att slutföra den stegvisa inlämningen av en ansökan till FDA (Biologics License Application) om godkännande av lecanemab för behandling av tidig Alzheimers sjukdom enligt ett accelererat förfarande under andra kvartalet 2022. Dessutom förväntas resultat från den bekräftande kliniska fas 3-studien Clarity AD i slutet av september 2022. Eisai inledde i mars 2022 en inlämning av ansökningsdata för lecanemab till den japanska hälsovårdsmyndigheten Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) enligt processen ”prior assessment consultation”.

Snabbare strokebehandling på Sahlgrenska med kamera i ambulansen

Genom att titta på patienten med videokamera och samtidigt prata med ambulanssjuksköterskan som gör olika tester på patienten kan en skicklig neurolog få en uppfattning om hur stor stroken är, var i hjärnan den sitter och vilken behandling som är bäst. Fotograf/Källa: Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Tolv ambulanser i regionen har utrustats med videokameror. Syftet är att neurologer på Sahlgrenska Universitetssjukhuset ska kunna identifiera de patienter som drabbats av en stroke orsakad av en blodpropp och snabbt avgöra vilken behandling som är bäst för den enskilde patienten.

– Tidigare har vi fått förlita oss helt på den muntliga rapport som ambulanssjuksköterskan kan ge per telefon, för att vi snabbt ska kunna fatta beslut om vilken behandling som sannolikt kommer att vara bäst för just den patienten och då samtidigt till vilket sjukhus patienten ska transporteras, säger Mikael Jerndal, specialistläkare i neurologi och verksam på strokeenheten på Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Genom att titta på patienten med videokamera och samtidigt prata med ambulanssjuksköterskan som gör olika tester med patienten kan en skicklig neurolog få en uppfattning om hur stor stroken är, var i hjärnan den sitter och vilken behandling som är bäst. Behandling med propplösande läkemedel, tromboloys, kan alla akutsjukhus i Västra Götalandsregionen ge. Men Sahlgrenska Universitetssjukhuset är ensamma i regionen om att kunna utföra trombektomi, en intervention där proppen dras ut med hjälp av en kateter som förs in genom ett blodkärl i ljumsken.

– Genom att rätt patienter kommer direkt till Sahlgrenska Universitetssjukhuset för trombektomi sparar vi väldigt mycket tid, jämfört med om patienten först skulle tas till närmaste sjukhus för undersökningar och i ett senare skede transporteras vidare till oss, säger Mikael Jerndal, som själv tagit emot videosamtal från ambulanssjuksköterskor ute i regionen vid tre tillfällen.

Just tiden är oerhört viktig när det gäller akut behandling av stroke. För varje minut som det är stopp i ett blodkärl vid en propputlöst stroke dör två miljoner hjärnceller, och ju fortare man kan ta bort proppen desto mindre skada hinner ske.

– Samtidigt gäller det att avgöra vilka patienter som får bäst behandling på närmaste sjukhus och inte bör transporteras direkt till oss. Vid stroke orsakad av mindre blodproppar kan trombolys vara bästa behandlingen, och då kan det gå fortare om man kan få komma till det närmaste sjukhuset. Sen är det också så att en andel av patienterna med misstänkt stroke har någon helt annan förklaring till sina symtom, och även där kan en bedömning i tidigt skede av en erfaren neurolog leda till rätt omhändertagande, säger Mikael Jerndal.

Lars Rosengren, professor, överläkare i neurologi vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset och projektägare för ViPHS, är övertygad om att tillvägagångssättet är framtidens metod för att diagnosticera och triagera strokepatienter.

– Jag är övertygad om att alla ambulanser kommer att utrustas med videokameror i framtiden. ViPHS ska visa att den här akuta videovårdkedjan fungerar, och om resultaten dessutom tydliggör en positiv skillnad för patienterna kommer det att påskynda den processen, säger han.

Fakta: ViPHS

ViPHS står för Videostöd i den PreHospitala Strokekedjan.

Pilotprojektet genomförs av Västra Götalandsregionen i samarbete med Picta, Chalmers och Högskolan i Väst. Det startades 2019 och kommer att avslutas i slutet på 2022 för att därefter utvärderas och eventuellt beredas för ett breddinförande.

De tolv ambulanserna fördelar sig som följande: fyra inom NU-sjukvården (Norra Älvsborgs länssjukhus i Trollhättan och Uddevalla sjukhus), tre inom SkaS upptagningsområde (Skaraborgs sjukhus) och fem inom SÄS. (Södra Älvsborgs Sjukhus).

Kan hjärnans veckningar under fosterstadiet påverka insjuknandet i demens?

Frontotemporal demens startar relativt tidigt jämfört med andra demenssjukdomar och kunskapen om vad som orsakar sjukdomen är förhållandevis liten. Ny forskning från Lunds universitet visar att de veckningar i hjärnan som formas under senare delen av graviditeten kan ha betydelse för i vilken ålder som sjukdomen bryter ut.

Neuroforskning- demens- särskilt frontotemporal demens / klinisk forskning / peer review-granskad publikation / retrospektiv fall-kontrollstudie / patientgrupp: alzheimer, frontotemporal demens och friska kontroller / 3 grupper med 307 deltagare.

Luke Harper och Alexander Santillo

Totalt diagnostiseras cirka tjugotusen i Sverige varje år i någon form av demenssjukdom. Runt tusen av dessa lider av frontotemporaltypen. De som drabbas av denna variant insjuknar i regel tidigt, ofta medan de fortfarande är i arbetsför ålder. Dessutom är sjukdomsförloppet snabbt och den genomsnittlig överlevnad efter diagnos är åtta år.

– Det finns inga botemedel eller bromsande behandling. Därför är all ny kunskap om sjukdomen värdefull, säger Alexander Santillo, docent i psykiatri vid Enheten för klinisk minnesforskning vid Lunds universitet och överläkare i Region Skåne.

I en studie med 307 deltagare (27-87 år), varav 92 led av Alzheimers sjukdom och 105 av frontotemporal demens (även kallat frontallobsdemens och pannlobsdemens) samt en kontrollgrupp på 110 personer, har Alexander Santillo och hans forskarkollegor undersökt patienternas hjärnor med magnetkamera. De upptäckte att hjärnans vindlingar som bildas under fosterstadiet kan ha betydelse för i vilken ålder man insjuknar i frontotemporaldemens. Hos de som led av Alzheimers sjukdom verkade detta inte spela någon roll för insjuknandet. Studien är ett samarbete mellan Lunds universitet, Karolinska institutet och University College London och fynden publiceras i den vetenskapliga tidskiften Cerebral Cortex.

– Det specifika område som vi undersökt kallas för gyrus cinguli, gördelvindlingen på svenska, och ligger i främre delen av hjärnan. De studiedeltagare som hade en extra veckning i detta område i den högra hjärnhalvan utvecklade symtom i genomsnitt 3 år senare än övriga, berättar Luke Harper, ST-läkare i neurologi, doktorand vid Lunds universitet och försteförfattare till studien.

Forskarna bakom studien menar att fynden bidrar till att öka förståelsen för sjukdomen dramatiskt. Redan innan var det känt att genetiken har betydelse för huruvida man drabbas av demens, men kopplingen till hur hjärnan utvecklas i fosterstadiet är inte gjord tidigare.

Under denna period är hjärnan extra känslig, i synnerhet för miljöfaktorer. Tidigare har man inte kunnat göra kopplingar mellan fosterutveckling och sjukdomar som drabbar hjärnan 60-70 år efter födseln. Vi tror därför att fynden kan ha betydelse även för andra hjärnsjukdomar, förklarar Alexander Santillo,

Varför denna anatomiska variation verkar spela roll i höger men inte vänster hjärnhalva är inte helt klart, men de som lider av frontotemporaldemens får beteendeförändringar som involverar den högra sidan av hjärnan. Och det är sedan tidigare känt att den främre delen av den gyrus cinguli i hjärnbarken påverkas vid just denna typ av demens.

– Man vet att en del av personerna som drabbas av frontotemporal kognitiv sjukdom gör det på grund av en genetisk mutation, men för de allra flesta är orsaken okänd, liksom faktorer som kan påverka förloppet. Våra fynd tyder också på att man behöver ta hänsyn till variationer i hjärnans veckningar när man utvecklar nya behandlingar. Men först behöver våra upptäckter bekräftas i andra studier, säger Alexander Santillo.

Luke Harper har påbörjat arbetet med att bekräfta upptäckterna i samarbete med amerikanska och holländska forskargrupper. Tanken är även att undersöka om veckningen i detta hjärnområde påverkar hur snabbt sjukdomen fortskrider och hur länge patienterna överlever efter det att de fått sina diagnoser.