Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Crenezumab stoppade eller bromsade inte kognitiv försämring hos patienter med en specifik gen som orsakar tidig Alzheimer

Roche tillsammans med Banner Alzheimer’s Institute, meddelade idag resultaten från Alzheimer’s Prevention Initiative (API) Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease (ADAD) Colombia Trial. Studien utvärderad potentialen för Crenezumab möjligheter att stoppa eller bromsa utvecklingen av tidig Alzheimer hos de som har en specifik genmutation för just detta.

Small numerical differences favouring crenezumab were observed across the co-primary and multiple secondary and exploratory endpoints, but these were not statistically significant. No new safety issues were identified with crenezumab during the study. Further analyses of data are ongoing. Initial data will be presented at the Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) on August 2, 2022.

“We’re disappointed that the treatment did not demonstrate a statistically significant clinical benefit,” said Eric M. Reiman, M.D., Banner Alzheimer’s Institute executive director and one of the study leaders. “At the same time, we’re proud of the impact that this precedent-setting trial has had in shaping a new era in Alzheimer’s prevention research and we’re extremely grateful to our research participants and their families. This trial, the data, samples and findings that we’ll share with the research community, and the related work that we and others are doing promise to further accelerate the evaluation and approval of future prevention therapies.”

The trial enrolled 252 people who are members of the world’s largest extended family with ADAD in Colombia, with 94% of participants completing the study. Two-thirds of participants carried the Presenilin 1 E280A mutation which typically causes cognitive impairment due to Alzheimer’s disease around age 44. Participants were randomised to receive crenezumab, an investigational treatment discovered by AC Immune SA, or placebo over five to eight years. During the trial, the dose of crenezumab was increased as knowledge about potential treatment approaches for Alzheimer’s disease evolved.

“While this is a disappointing result, we would like to thank the participants and their families – they have made an enormous contribution to advancing both understanding and the search for new treatments for familial Alzheimer’s disease,” said Levi Garraway, M.D., Ph.D., Roche’s Chief Medical Officer and Head of Global Product Development. “We remain committed to contributing further scientific evidence to advance how Alzheimer’s disease is understood, diagnosed and treated.”

The study, which was supported by the National Institute on Aging, generous philanthropic contributions to Banner Alzheimer’s Foundation, and Roche, has generated a wealth of data that will advance the early detection, tracking and study of Alzheimer’s disease and inform the design of future Alzheimer’s prevention trials.

Within its Alzheimer’s pipeline, Roche is also evaluating the potential of gantenerumab in autosomal dominant Alzheimer’s disease, as well as for the prevention of sporadic Alzheimer’s and treatment of early Alzheimer’s in late stage clinical trials. Results from the phase III GRADUATE studies of gantenerumab in early Alzheimer’s are expected in Q4, 2022.

About Banner Alzheimer’s Institute
Since its inception in 2006, Banner Alzheimer’s Institute (BAI) has sought to find effective Alzheimer’s disease prevention therapies without losing another generation, establish a new model of dementia care for patients and family caregivers, and forge new models of collaboration in biomedical research. It has made groundbreaking contributions to the unusually early detection, tracking, diagnosis and study of Alzheimer’s, and aims to find an effective prevention therapy by 2025. It includes the pioneering Alzheimer’s Prevention Initiative (API), an extensive profile of research studies and clinical trials, comprehensive clinical, family and community service programs, a leading brain imaging research program, and strategic partnerships with numerous public and private research organisations around the world.

About the Alzheimer’s Prevention Initiative (API) and the API ADAD (Colombia) Trial
The Alzheimer’s Prevention Initiative (API) is an international collaborative formed in 2009 to launch a new era of Alzheimer’s prevention research. Led by the Banner Alzheimer’s Institute, the API conducts prevention trials in cognitively healthy people at increased risk for Alzheimer’s disease. API continues to establish brain imaging, fluid biomarker and cognitive endpoints needed to rapidly test promising prevention therapies. It also leads participant recruitment registries to accelerate enrollment into Alzheimer’s-focused studies. API is intended to provide the scientific means, accelerated approval pathway and enrollment resources needed to evaluate the range of promising Alzheimer’s prevention therapies and find ones that work without losing another generation.

First proposed by investigators from BAI, the API ADAD trial (NCT01998841) was a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group label enabling Phase II study of the efficacy of crenezumab versus placebo in cognitively unimpaired individuals who have no clinical symptoms of Alzheimer’s disease and carry the PSEN1 E280A autosomal dominant mutation. Participants who are mutation carriers were randomised in a 1:1 ratio to receive either crenezumab or placebo for at least 260 weeks. Crenezumab was initially administered subcutaneously 300 mg every two weeks. Dosing was amended in 2015 to 720 mg subcutaneously every two weeks and in 2019 the option to increase the dose to 60 mg/kg, delivered intravenously every four weeks, was offered to participants. A cohort of participants (non-mutation carriers) were also enrolled and dosed solely on placebo.

The trial, which was supported by National Institute on Aging (NIA) generous philanthropic contributions to Banner Alzheimer’s Foundation and Roche, was the first NIH-supported prevention trial of an experimental prevention therapy in cognitively unimpaired persons at known risk for the disease.

For more information, go to https://alzheimerspreventioninitiative.com/.

Dosering av natalizumab var sjätte vecka istället för var fjärde för personer med skovvis förlöpande multipel skleros

Lancet Neurology publicerar resultat från fas 3b NOVA-studien som utvärderar effekten av dosering av natalizumab var sjätte vecka för personer med skovvis förlöpande multipel skleros.

Resultaten av NOVA-studien visar att natalizumab IV som administreras var sjätte vecka kontrollerar sjukdomsaktiviteten hos MS-patienter som bytte från den godkända doseringsregimen var fjärde vecka
Säkerhetsresultaten överensstämde med den redan kända säkerhetsprofilen för natalizumab IV
Europeiska läkemedelsmyndigheten har nyligen lagt till effekt- och säkerhetsdata för IV administrering var sjätte vecka i produktresumén för TYSABRI^™ (natalizumab) i EU

Nyheten på engelska:

Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) can announce that data from the NOVA Phase 3b study evaluating the efficacy of every six-week (Q6W) dosing with 300 mg natalizumab IV were published in The Lancet Neurology. The data show that Q6W dosing with natalizumab controls multiple sclerosis (MS) disease activity in patients with relapsing-remitting MS who switched to Q6W after at least one year of disease stability on the approved every four-week (Q4W) IV dosing schedule.

“The NOVA trial is the first prospective study evaluating every six-week dosing of natalizumab in patients with relapsing-remitting MS, providing important information about the consistent effect of every four- or six-week dosing,” said John Foley, M.D., Rocky Mountain MS Clinic and lead author of The Lancet Neurologypublication. “These results build upon the retrospective safety analyses of the TOUCH Prescribing Program, which found that extended interval dosing of approximately every six weeks with IV natalizumab is associated with significantly lower risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) than the every four-week dosing schedule, to provide a more comprehensive understanding of the every six-week dosing regimen for natalizumab.”

Topline results from the NOVA study were first announcedin August 2021, and new data published in The Lancet Neurology include additional information on baseline characteristics of the trial, as well as safety outcomes.

“The publication of peer-reviewed NOVA data in The Lancet Neurology highlights Biogen’s commitment to pursue scientific research and innovation on behalf of the MS community, affirming the real-world evidence reports from the clinical community about every six-week dosing of natalizumab^1,2,3,” said Christina Gip, medical director, Biogen in Sweden. “Biogen will continue to evaluate the data generated by the NOVA study to further advance our understanding of natalizumab, an MS therapy with 15 years of market experience resulting in more than one million patient years of experience⁵.”

The NOVA study (NCT03689972) was designed to assess the efficacy of Q6W dosing with natalizumab IV administration following analyses from the TOUCH (Tysabri Outreach: Unified Commitment to Health) Prescribing Program, which showed that extended interval dosing (approximately every six weeks) was associated with a significant 87 percent reduction (hazard ratio 0.127; P<0.0001) in the probability of PML in comparison to the approved Q4W dose.⁴ NOVA was a randomized, controlled, prospective, open-label, multinational trial including participants diagnosed with MS aged 18-60 years who had been treated with the approved dose of natalizumab IV (300 mg every four weeks) with no relapses for at least 12 months. Study participants (n=499) were randomly assigned across 89 study sites in 11 countries to either receive Q6W dosing (n=251) or continue treatment with Q4W dosing (n=248). The primary endpoint was the mean number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions at week 72. Secondary study clinical endpoints were assessment of the time to first relapse, annualized relapse rate (ARR) at week 72 and time to 24-week confirmed disability worsening (CDW) (defined as an increase of ≥1 point from a baseline EDSS score of ≥1 or an increase of ≥1.5 points from a baseline EDSS score of 0, confirmed ≥24 weeks after the initial increase).

There was a numerical but not statistically significant difference in the primary efficacy endpoint between the Q4W and Q6W treatment arms, the mean number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions at week 72 of 0.05 (Q4W) and 0.20 (Q6W) (p=0.0755). There were no statistically significant or clinically meaningful differences in secondary endpoints at week 72 between the Q4W and Q6W treatment arms, and disease activity was well-controlled in both arms: annualized relapse rates were low at 0.00010 (Q4W) and 0.00013 (Q6W), with 97.9 percent of patients in the Q4W arm remaining relapse-free compared to 97.2 percent of patients in the Q6W arm.

The safety findings in the NOVA study were consistent with the known safety profile of IV natalizumab, and the incidence of serious adverse events (SAEs) and adverse events (AEs) was similar between the two treatment arms. AEs leading to discontinuation of study treatment were reported by four of 250 (2%) Q6W participants and one of 247 (0.4%) Q4W participants. NOVA was not powered to assess differences in the probability of PML for Q6W and Q4W dosing. The NOVA study protocol includes an open-label extension (OLE) study (NOVA Part 2) assessing the subcutaneous and IV routes of administration of natalizumab Q6W and exploring the long-term efficacy, safety, and tolerability of natalizumab Q6W.

The full manuscript, “Comparison of switching to 6-week dosing of natalizumab versus continuing with 4-week dosing in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (NOVA): a controlled, open-label, phase 3b trial,” is available onlineand will appear in the July print issue of The Lancet Neurology.

In March 2022, the TYSABRI^TM (natalizumab) Summary of Product Characteristics (SmPC) was updated by the European Medicines Agency (EMA) to include data on the efficacy of Q6W IV dosing from NOVA while maintaining Q4W as the only approved dosing regimen.

Huvudvärk – Vidareutbildning för huvudvärksintresserade specialister – Fokus på komplicerade patientfall

Nordic Light Hotel, Stockholm eller digitalt

Novartis har nöjet att bjuda in till en Lipus-certifierad tvådagarsutbildning om huvudvärk. Huvudvärk är en folksjukdom och en betydande diagnos, men hur tar vi hand om dessa patienter?

Mer information och anmälan

”Smärta är inte bara ett symtom”

Eva Kosek har länge forskat om smärta och leder två forskargrupper, en vid Uppsala universitet och en vid Karolinska institutet. Foto/bild: Mikael Wallerstedt

Smärta betraktas ofta som ett symtom, men ibland är smärtan en sjukdom i sig som kräver behandling. Ett exempel är fibromyalgi som främst drabbar kvinnor. Professor Eva Kosek har länge forskat om smärta och har nu återvänt till Uppsala, dit hon kom som läkarstudent för 40 år sedan.

Vi möts på smärtkliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Här arbetar Eva Kosek kliniskt med patienter en dag i veckan. Den övriga tiden leder hon två forskargrupper, en vid Uppsala universitet och en vid Karolinska institutet.

När hon fick professuren vid Uppsala universitet hösten 2020 behöll hon nämligen sin tidigare professur vid Karolinska institutet.

– Smärta är ett lite eftersatt område i Sverige, framför allt kliniskt, men kanske även inom klinisk forskning. Det är en förklaring till den här delade professuren. Den kliniska basen i Stockholm upplever jag som väldigt svag, men kliniken i Uppsala tycker jag själv är en av de bästa i Sverige.

Nu hoppas hon kunna öka samarbetet mellan Karolinska institutet som har framstående preklinisk smärtforskning och Uppsala universitet som har bra klinisk smärtforskning.

Näst vanligaste orsaken till sjukskrivningar

Idag är smärta den näst vanligaste orsaken till sjukskrivning i Sverige, efter psykisk ohälsa. Ofta betraktas smärta som ett symtom som försvinner när grundorsaken behandlas, till exempel genom en operation av ett knä eller behandling av reumatism. Men det är inte alltid så enkelt.

– Om man har ett långvarigt smärttillstånd där smärtan initialt är ett symtom kan det ändå bli så att när nervsystemet blivit bombarderat av smärtsignaler under en längre tid, då förändras funktionen av nervsystemet så att det börjar förstärka smärtsignalerna, det blir som en högtalare där man vrider upp volymen. I vissa fall verkar det vara irreversibelt, säger Eva Kosek.

Ungefär 30 procent av till exempel patienter med ryggsmärta eller artrossmärta i knät som opereras blir inte smärtfria efter operationen. Det gäller också patienter med reumatism. För 20–30 procent kvarstår smärtproblematiken trots att man framgångsrikt behandlat inflammationen.

Studier av fibromyalgi

Den här typen av smärta kallas nociplastisk smärta. Ett exempel är fibromyalgi, en helkroppssmärta som främst drabbar kvinnor. Genom experiment där man gett smärtstimulering och försökspersonerna själva skattat sin smärta har forskarna fått fram responskurvor. De använder också magnetkamera för att studera smärtresponsen i hjärnan.

– Dels har vi kunnat se att vid fibromyalgi är man mycket mer smärtkänslig för alla typer av smärtstimuli. Dels kan vi se att under smärtstimulering så aktiverar de inte sina smärthämmande system på ett normalt sätt. Vi har kunnat lokalisera var i hjärnan den här dysfunktionen sitter och också hur det påverkas av till exempel förväntningar.

Samspel mellan immunsystem och nervsystem

Forskarna studerar också hur immunsystemet och nervsystemet samverkar, genom att söka efter olika biomarkörer i blod och ryggmärgsvätska. Bland annat har man sett att människor med smärta har ökade halter av cytokiner, proinflammatoriska ämnen, i ryggmärgsvätskan.

Man skulle kunna tro att dessa ämnen driver smärta, men det kan också vara en försvarsmekanism, menar Eva Kosek.

– Vi har sett hos patienter med knäledsartros att det finns en negativ korrelation mellan graden av vissa av de här cytokinerna och hur ont patienten har. Precis motsatsen till vad vi hade förväntat oss, så nu håller vi på och undersöker det här vidare. Det är väldigt spännande, för det skulle kunna ge uppslag till potentiellt andra behandlingar.

Forskarna använder också PET-kamera och har kunnat se en aktivering, just vid fibromyalgi, av hjärnans immunokompetenta celler. Det är celler som sätter igång immunsystemet, vilket tyder på att det händer något i samspelet mellan immunsystem och nervsystem.

Antikroppar vid fibromyalgi

Ett annat forskningsspår, som fått mycket internationell uppmärksamhet, är antikroppar hos människor med fibromyalgi. I samarbete med Camilla Svensson, professor på institutionen för fysiologi och farmakologi vid KI, har de tagit blod från patienter med fibromyalgi, tagit ut antikroppar och sprutat in dem i möss.

Forskarna har kunnat se att antikropparna binder till en viss typ av celler, så kallade satellit-gliaceller, som aktiveras. Dessa satellitgliaceller omger nervcellernas cellkroppar och frisätter förmodligen ämnen som påverkar nervcellerna och förstärker smärtsignaleringen.

Fynden har rönt stort internationellt intresse. Bland annat utnämndes studien till ett av de 10 viktigaste vetenskapliga fynden under 2021 av den brittiska tidningen The Guardian. Eva Kosek ser stora möjligheter framöver.

– Skulle vi lyckas med det här, kan vi få diagnostiska metoder för vissa svårare former av fibromyalgi. Då skulle man kunna välja ut patienter som har väldigt mycket av dessa antikroppar och erbjuda immunreglerande behandlingar som finns redan idag. I förlängningen skulle helt nya biologiska läkemedel kunna utvecklas specifikt mot fibromyalgi.

Misstrodd av husläkaren

Eva Kosek började forska om fibromyalgi redan 1996 och fick då kommentaren ”Hur kan du forska på någonting som inte finns?” Att bli misstrodd av sin husläkare är fortfarande ett stort problem, särskilt för fibromyalgipatienter, men även andra människor med långvarig smärta.

– Delvis beror det på missuppfattningen att all smärta är ett symtom. Om man också betraktar smärta som en sjukdom i sig, blir det lättare att förstå. Du behöver inte se någonting på röntgen, det kan vara något fel i smärtregleringen.

Eva Kosek jobbar mycket med att sprida information om smärta som sjukdom i sig. Hon ledde den arbetsgrupp inom International Association for Study of Pain som lanserade termen nociplastisk smärta. Och hon ser fram emot de nya globala diagnoskoderna i ”International Classification of Diseases”, ICD 11, som snart ska börja användas.

– Där har smärta äntligen fått ett eget kapitel där man använder begreppet primär smärta för smärta som sjukdom. Det är en direkt avspegling av vår och andras forskning, säger Eva Kosek.

Målprotein för diabetesläkemedel kopplat till minskad risk för Alzheimers sjukdom

Mekanismer kopplade till ett visst diabetesläkemedel kan fungera skyddande också mot Alzheimers sjukdom, enligt en studie av forskare vid Karolinska Institutet publicerad i Neurology. Resultaten tyder på att diabetesläkemedlets målprotein kan vara intressant att undersöka för behandling av Alzheimers sjukdom.

Alzheimers sjukdom blir allt vanligare, men det finns inga läkemedel som påverkar sjukdomens förlopp och utvecklingen av nya läkemedel är långsam, dyr och komplicerad.

En alternativ strategi är därför att försöka hitta redan godkända läkemedel som kan ha effekt mot sjukdomen och ge dem ett nytt användningsområde. Diabetesläkemedel har föreslagits som möjliga sådana kandidater, men hittills har de studier som testat diabetesläkemedel vid Alzheimers sjukdom inte gett övertygande resultat.

I den nu publicerade studien har forskare från Karolinska Institutet använt genetiska metoder för att undersöka detta närmare.

Liknar läkemedlets effekter

Bowen Tang, doktorand vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. Foto: Yali Wang

– Genetiska varianter i eller nära gener som kodar för ett läkemedels målproteiner kan ge fysiologiska förändringar som liknar läkemedlets effekter. Vi drar nytta av sådana varianter för att testa om det går att använda redan godkända läkemedel till nya ändamål, säger Bowen Tang, doktorand vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.

Arbetet började med att identifiera genetiska varianter som härmar den farmakologiska effekten av diabetesläkemedel, nämligen att sänka blodsockernivån. Detta gjordes genom analys av data från över 300 000 deltagare ur registret UK Biobank.

Analysen identifierade varianter i två gener som tillsammans kodar för målproteinet för en typ av diabetesläkemedel som kallas sulfonylurea. Forskarna validerade dessa varianter genom att visa att de var kopplade till bland annat högre insulinfrisättning, lägre risk för typ 2-diabetes och högre BMI, vilket stämmer överens med läkemedlets effekter.

KI-forskarna undersökte sedan hur de identifierade genetiska varianterna är kopplade till risken för Alzheimers sjukdom. Det gjordes genom analys av tidigare insamlade data från drygt 24 000 personer med sjukdomen och 55 000 kontroller. Forskarna såg då att de genetiska varianterna i sulfonylurea-generna var kopplade till lägre risk för Alzheimers sjukdom.

Proteinet uttrycks även i hjärnan

Sara Hägg, forskare vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. Foto: Andreas Andersson

– Våra resultat tyder på att målproteinet för sulfonylureaser, KATP-kanalen, kan vara ett mål för behandling och prevention av Alzheimers sjukdom. Det här proteinet uttrycks i bukspottkörteln men också i hjärnan, och det behövs ytterligare studier för att helt förstå den bakomliggande biologin, säger Sara Hägg, docent vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Analysmetoden som används i studien heter Mendelsk randomisering och bygger på att använda vetskapen om genetiska varianter hos individer som en sorts naturlig randomisering, liknande en randomiserad klinisk studie. Individer födda med vissa skyddande varianter, som efterhärmar effekten av ett visst läkemedel, kan därför studeras för sin koppling till en sjukdom.

Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, KI-NIH-medel för doktorandstudier, Karolinska Institutets Stiftelsestipendier, Karolinska Institutets anslag till strategiskt forskningsområde epidemiologi (SFOepi), Konung Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarestiftelse och National Institutes of Health.

Forskarna uppger inga potentiella intressekonflikter.

Publikation

”Genetic variation in targets of anti-diabetic drugs and Alzheimer ́s disease risk – a Mendelian randomization study.” Bowen Tang, Yunzhang Wang, Xia Jiang, Madhav Thambisetty, Luigi Ferrucci, Kristina Johnell och Sara Hägg. Neurology, online 2 juni 2022, doi: 10.1212/WNL.0000000000200771.