Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

Epigenetik ger svar om MS

Maja Jagodic forskar om hur sjukdomen MS uppstår och varför olika patienter drabbas så olika hårt. Forskning på epigenetisk nivå är lämplig både för att förstå sjukdomen och för att hitta nya sätt att behandla den, menar hon.

Maja Jagodic är professor i neuroinflammation och forskar om MS. Foto: Stefan Zimmerman

Vad forskar du om?

– Jag forskar om epigenetik i sjukdomen multipel skleros, MS. Det är ett spännande forskningsfält att verka i, för det har skett många framsteg de senaste decennierna, samtidigt som det är mycket kvar att uträtta. Vi förstår fortfarande inte mekanismerna i sjukdomen och det saknas botande behandlingar. Ett stort antal riskgener är identifierade, liksom en rad riskfaktorer i miljö och livsstil. Därför intresserar vi oss just för den epigenetiska nivån – man kan beskriva det som att det är där som genetik och miljöfaktorer sammanstrålar. Dessutom är det antagligen en bra nivå att behandla sjukdomen på.

Vad vill ni veta?

– Vi försöker besvara två frågor. Den första är hur sjukdomen uppstår? Vad är det som triggar den aggressiva immunreaktion som startar allt detta? Den frågan gäller framför allt immunsystemet. Den andra frågan är vilka faktorer som styr hur aggressivt sjukdomen yttrar sig hos en viss individ? Varför drabbar den olika patienter så olika? Den frågan gäller i första hand hjärnan.

– I vår forskning utgår vi oftast från patientprover där vi kartlägger olika samband. Sedan går vi till labbänken med våra upptäckter för att utforska sambanden i detalj och förstå mekanismerna bakom.

Vad hoppas du uppnå?

– Vårt yttersta mål är att vår forskning ska bidra till nya behandlingar som dels stoppar multipel skleros helt, dels verkar mycket precist i cellen och därför blir skonsammare för patienten än dagens behandlingar. Men för att nå dit behöver vi först förstå sjukdomen mycket bättre. I ett bredare perspektiv hoppas jag också att vår forskning bidrar till ökad kunskap generellt om epigenetik vid inflammatoriska, autoimmuna och neurodegenerativa processer. Det molekylära mekanismer vi studerar är oftast mycket grundläggande och därför relevanta för många sjukdomar.

Läs mer

Hur kan vi mäta sjukdomsprogression med hjälp av Biomarkörer?

Tid: 12 – 13

Vi på Sanofi vill gärna bjuda in dig, som arbetar med MS-patienter, till en webbsänd föreläsning med fokus på Biomarkörer och användning i klinisk vardag för att upptäcka sjukdomsaktivitet och progression vid MS.

För mer information

För anmälan

Barn med svår muskelsjukdom överlever med genterapi

De allra första genterapeutiska metoderna införs nu i svensk sjukvård.  På Karolinska Universitetssjukhuset har läkemedlet Zolgensma givits till tre små barn med en svår form av spinal muskelatrofi. Få med den här svåra formen överlever två års ålder, men genterapin har visat sig bromsa förloppet.

Behandlingen med Zolgensma ges vid ett enda tillfälle och är ett av de dyraste läkemedlen i världen.
–    Läkemedlet bygger på ett virus som har manipulerats så att det inte är farligt. Viruset fungerar som en bärare av en frisk variant av en gen som är defekt vid spinal muskelatrofi, säger Thomas Sejersen, överläkare på Astrid Lindgrens Barnsjukhus och professor i neuropediatrik på Karolinska Institutet.

Spinala muskelatrofier (SMA) är en grupp ärftliga och ovanliga sjukdomar där de motoriska nervcellerna i ryggmärgen, mellanhjärnan och förlängda märgen förtvinar och dör. De dör av brist på ett protein som normalt uttrycks av dessa celler, när det finns en frisk gen.
Motoriska nervceller återbildas inte. Man har de man föds med, och får inte fler under sin livstid.

Vanligaste orsaken till att barn dör av sjukdom tidigt

Varje år insjuknar 4-8 barn per 100 000 nyfödda i den svåraste och mest förekommande formen av spinal muskelatrofi; SMA typ 1. Det gör SMA typ 1 till den vanligaste orsaken till att barn dör av sjukdom i tidig ålder i Sverige.
–    Föräldrarna brukar upptäcka det när barnet är i ganska tidig ålder, upp till sex månader. Barnet blir slappt i kroppen, rör sig mindre än förväntat och klarar inte att hålla upp huvudet. Med tiden brukar de också få svårare att äta och småningom även att andas, säger Thomas Sejersen.

Fram till år 2017 då en första behandling introducerades, var möjligheterna att behandla sjukdomen mycket små. Allt tyder på att genterapin med Zolgensma faktiskt får de motoriska nervcellerna att uttrycka det protein som de behöver. Nästan alla barn som har behandlats i forskningsstudier med genterapin har överlevt och de som först fick Zolgensma har nu nått åtta års ålder.
–    Det är fantastisk att vi kan behandla de här barnen! I nästa steg hoppas vi att diagnosen SMA ska inkluderas i nyföddhetsscreening eftersom det är viktigt att sätta in behandlingen så tidigt som möjligt.  Genterapin kan enbart bromsa sjukdomen för att den inte ska göra mer skada, säger Thomas Sejersen.

Tre barn har behandlats

Efter läkemedlets godkännande i Sverige, i mars 2022, har tre barn behandlats på Karolinska Universitetssjukhuset. Det här den allra första behandling då genterapi används i kliniskt bruk i Sverige, det vill säga i sjukvård, utan att det handlar om en forskningsstudie.

På medicinska enheten för Radiofarmaci, Karolinska Universitetssjukhuset, var man snabba med att införa de rutiner och resurser som behövs för behandlingen efter godkännandet i våras. Läkemedlet ges som ett dropp till barnet på vårdavdelningen och måste göras i ordning under samma dag.
–    Nu är allt klart för att vi ska kunna bereda fler genterapiläkemedel, vilket väntas komma inom en snar framtid, säger Erik Samén, chef för Radiofarmaci.

Ny metod för att modulera jonkanaler kan bota epilepsi

Lucie Delemotte i en serverhall där data från hennes forskning kommer att bearbetas med AI.
Lucie Delemotte och hennes samarbetspartner får drygt 27 miljoner i projektanslag för att utveckla en metod, baserad på maskininlärning, för att designa modulatorer för neuronala spänningsstyrda jonkanaler. Foto: Jann Lipka.

När den elektriska aktiviteten i neuroner (nervceller) inte fungerar uppstår störningar som epilepsi, sömnstörningar eller autism. En ny metod, baserad på maskininlärning, ska utvecklas för att designa modulatorer för neuronala spänningsstyrda jonkanaler, med syfte att behandla sådana sjukdomar. Projektet får anslag med drygt 27 miljoner kronor från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Lucie Delemotte är forskare på KTH inom området membranproteiner. Membranproteiner är som dörrar och fönster i den biologiska cellen; de gör det möjligt för cellen att ta in signaler från sin omgivning och svara på dem.

De membranproteiner det handlar om i det här projektet, Bridging the scales in the design of ion channel drugs, är så kallade spänningsstyrda jonkanaler. De känner av inkommande elektriska signaler och sprider dem vidare i form av aktionspotentialer (nervimpulser).

– De ligger till grund för den elektriska aktiviteten i neuroner (nervceller) och när den inte fungerar uppstår störningar som epilepsi, sömnstörningar eller autism, säger Lucie Delemotte.

Dessa proteiner är för små för att kunna ses med blotta ögat. Strukturbiologiska tekniker som kryo-elektronmikroskopi kan visa deras struktur på atomnivå, men kan inte beskriva hur de reagerar på förändringar i den elektriska aktiviteten i närheten.

– Mitt labb använder beräkningstekniker som kallas molekylära dynamiksimuleringar för att svara på dessa frågor. Men givetvis måste de förutsägelser vi gör följas upp med olika tekniker, allt från cellulära analyser till djurförsök.

Nödvändigt med ny metod för läkemedelsdesign

Även om jonkanaler är lovande mål för medicinsk behandling har alla försök att inrikta sig på dem hittills misslyckats. Ett problem är att de är väldigt lika hjärt- eller muskelkanaler, vilket gör det svårt att påverka deras funktion utan att orsaka problematiska biverkningar. En ny metod för läkemedelsdesign för dessa proteiner är nödvändig, konstaterar Lucie Delemotte.

I det här projektet ska hon och hennes samarbetspartner använda maskininlärning för att integrera svar på frågor om membranproteiners funktion från olika tekniker i en sammanhållande modell. Det kommer att hjälpa till att designa nya experiment och påskynda designen av molekyler som rationellt kan modulera kanalens funktion, konstaterar Lucie Delemotte.

– Vi hoppas kunna göra framsteg mot att designa modulatorer för neuronala spänningsstyrda jonkanaler, med syfte att behandla sjukdomar som läkemedelsresistent epilepsi. Dessutom hoppas vi kunna bevisa att ett integrerat tillvägagångssätt för att sammanställa resultat från olika sofistikerade experimentella källor med maskininlärning kan driva vår förståelse av komplexa proteiner och påskynda forskningen inom området, säger hon.

För projektet Bridging the scales in the design of ion channel drugs har Lucie Delemotte beviljats anslag om 27 100 000 kronor under fem år från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Forskargruppen

För att genomföra projektet har Lucie Delemotte satt ihop ett team av blivande och etablerade forskare i Sverige: Pontus Gourdon (Lunds Universitet) ska ansvara för strukturbestämning, Lucie Delemotte (KTH) ska utföra molekylär modellering, Sara Liin (Linköpings Universitet) kommer att utföra cellulär elektrofysiologi (elektriska strömmätningar), Christian Broberger (Stockholms Universitet) kommer att genomföra vivo-experiment (beteendeförsök hos gnagare), och Simon Olsson (Chalmers) kommer att använda sin expertis inom maskininlärning för att integrera allt ovanstående i en datadriven pipeline.

Skador i hjärnan kan studeras långt innan symtom uppstår

Långt innan några sjukdomssymtom blir märkbara sker en stor mängd förändringar i hjärnan. Det visar två studier på möss med olika typer av prionsjukdomar, där hjärnan gradvis bryts ner. Fynden tyder på att förändringar kan studeras mycket tidigt i sjukdomsprocessen, något som anses mycket viktigt för att kunna utveckla behandling. Studierna är gjorda av forskare vid Linköpings universitet.

Prionsjukdomar är ovanliga, obotliga sjukdomar som bryter ner hjärnan. Uppmärksammade prionsjukdomar är galna ko-sjukan hos nötkreatur och scrapie hos får. På 1990-talet smittades människor som åt kött från nötkreatur med galna ko-sjukan och drabbades av en variant av sjukdomen.

Lech Kaczmarczyk och Susanne Bauer studerar vad som händer i hjärnan i de allra tidigaste faserna av neurodegenerativ sjukdom.

Lech Kaczmarczyk och Susanne Bauer studerar vad som händer i hjärnan i de allra tidigaste faserna av neurodegenerativ sjukdom. Fotograf: John Karlsson/Linköpings universitet

– Prioner är mycket märkliga. Det är smittämnen som bara består av ett specifikt protein. Normalt prionprotein finns i alla däggdjur, men proteinet kan omvandlas till en form som är skadlig. Denna omvandling startar en kaskad där den sjukdomsframkallande formen gör om normala proteinmolekyler till den skadliga varianten, säger Lech Kaczmarczyk, förste forskningsingenjör vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet och huvudförfattare till en av studierna.

Prionsjukdomar kan alltså spridas med infektiösa prioner mellan organismer. Men de kan också orsakas av genetiska förändringar i genen som kodar för prionproteinet. Beroende på var i genen mutationen sitter drabbas olika delar av hjärnan. Detta trots att det normala prionproteinet finns i många celltyper och hjärnområden. Denna förbryllande egenskap kallas selektiv sårbarhet. Den är framträdande även vid andra, vanligare sjukdomar som bryter ner nervsystemet, så kallade neurodegenerativa sjukdomar. Exempelvis får personer med Parkinsons sjukdom framför allt skador i de delar av hjärnan som styr kroppens rörelser, medan Alzheimers sjukdom kännetecknas av demens och kognitiva problem orsakade av skador i andra delar av hjärnan.

Så vad ligger egentligen bakom den här selektiva sårbarheten, som gör att sjukdomarna ger så olika symtom? En stor utmaning för forskare är att när de första symtomen på sjukdomen börjar märkas är de drabbade delarna av hjärnan redan skadade. Då är det svårt att ta reda på hur det hela började.

Forskarna bakom de aktuella studierna har studerat sjukdomsmodeller i mus av olika prionsjukdomar. Forskarna använde nya metoder som låter dem upptäcka sjukdomsmekanismer som satts i rörelse långt innan det uppstått märkbara symtom. Det finns inga synbara förändringar i hjärnaktiviteten, djurens beteende eller vävnadernas utseende, men forskarna vet med säkerhet att mössen kommer att få sjukdomen och hur lång tid det kommer att ta.

– Många forskare och läkare anser att behandlingar mot neurodegenerativa sjukdomar måste sättas in i mycket tidiga skeden av sjukdomen, innan det ens uppkommit några kliniska tecken, för att behandlingen ska kunna göra nytta. Därför är det viktigt att förstå vad som händer i de tidigaste stadierna av sjukdomen, säger Walker Jackson, universitetslektor vid BKV vid Linköpings universitet, som har lett studierna.

Forskarna har i en av studierna tittat på hur olika celltyper reagerar vid infektion med prioner. I den andra studien har de studerat två genetiska prionsjukdomar: fatal familjär insomni (FFI) och Creutzfeldt-Jacobs sjukdom (CJD). FFI kännetecknas av svåra sömnstörningar, eller insomni, medan CJD framför allt orsakar demens och skadar de kognitiva funktionerna. Trots att sjukdomarna ger olika symtom under senare stadier i utvecklingen upptäckte forskarna likheter i dessa tidiga, pre-symptomatiska stadier.

– I våra studier ser vi att i de mycket tidiga stadierna av sjukdomarna sker koordinerade förändringar i genuttryck, som om cellerna försöker att förändra sig för att bekämpa sjukdomen. En del forskare betraktar ändrat genuttryck vid sjukdom som en dysfunktion, men våra data tyder på att det är cellerna som svarar koordinerat på situationen, säger Walker Jackson.

I den första studien var det så många gener som hade förändrat genuttryck i ett tidigt skede av sjukdomen, precis innan symtom uppträder, att forskarna menar att det vore omöjligt att välja ut ett mål att försöka rikta behandling mot. Upptäckten skulle kunna bidra till att förklara varför många läkemedelsstudier inte gett önskade behandlingsresultat; de fokuserade på en enskild gen och missade de andra problemen i cellerna.

Celler producerar hela tiden nya proteiner utifrån vilka gener som för stunden är aktiva. Produktionen sker i cellens proteinfabriker, ribosomerna. Genom att använda en metod som låter forskarna följa ribosomerna i en specifik celltyp i taget, kunde de få en bild av vad som pågår i de cellerna just då.

I studien av de båda genetiska prionsjukdomarna, som orsakas av två olika mutationer i priongenen, tittade forskarna på sex celltyper.

– Vi blev överraskade av att i båda sjukdomarna var det samma celltyp som reagerade starkast och i princip på samma sätt. Så trots att dessa båda sjukdomar ter sig väldigt olika i senare stadier, kan det finnas underliggande likheter som på sikt kan bli intressanta mål för behandling, säger Susanne Bauer, doktorand vid samma institution och huvudförfattare till den andra studien som publiceras i tidskriften Life Science Alliance.

Celltypen i fråga, nämligen nervceller som uttrycker somatostatin, har inte studerats särskilt mycket i prionsjukdomar tidigare. Däremot har tidigare studier pekat mot att denna celltyp kan påverkas i tidiga skeden av andra neurodegenerativa sjukdomar.

Forskarna såg också att de cellulära förändringarna i tidiga sjukdomsstadier var helt annorlunda i de genetiska prionsjukdomarna jämfört med infektiös prionsjukdom. Detta belyser att även om det i grunden är samma prionprotein som är defekt, finns det stora molekylära skillnader mellan prionsjukdomar av olika ursprung. Forskarna arbetar nu vidare utifrån sina fynd och kommer att studera fler, mer vanligt förekommande neurodegenerativa sjukdomar med samma metoder.

Studierna har gjorts med finansiellt stöd av bland annat Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, KWA, och German Center for Neurodegenerative Diseases, DZNE.

Artikel 1: Distinct translatome changes in specific neural populations precede electroencephalographic changes in prion-infected mice, Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al, (2022), PLoS Pathology, publicerad online den 12 augusti 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikel 2: Translational profiling of neuronal subtypes in fatal familial insomnia model mice reveals TOR signaling in somatostatin neurons, Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al, (2022), Life Science Alliance, publicerad online den 3 oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

För mer information, kontakta gärna:

Walker Jackson, universitetslektor, [email protected], 013-28 66 21