Vendela Ekmark - Neurologi i Sverige

Cellerna i hjärnan som framkallar feber

Anders Blomqvist, professor emeritus vid Linköpings universitet. Fotograf: Magnus Johansson

I försök på möss har forskare vid Linköpings universitet identifierat de specifika celler i hjärnans blodkärl som är nödvändiga för att framkalla en feberreaktion. Fynden som är publicerade i den vetenskapliga tidskriften PNAS löser en långdragen fråga om vilka organ som är delaktiga vid feber.

– Alla har feber någon gång då och då. Genom att förstå mekanismerna bakom feber kan vi också få förståelse för hur nya läkemedel och behandlingar kan fungera, säger Anders Blomqvist, professor emeritus vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet.

Feber är kroppens respons på infektion eller inflammation och ett sätt att försvara sig mot till exempel virus eller bakterier. När det finns en infektion eller inflammation i kroppen frigörs molekyler som kallas cytokiner i blodomloppet. De är så pass stora att de inte passerar blod-hjärnbarriären, ett nät av finmaskiga blodkärl som skyddar hjärnan från skadliga ämnen. Men feber är ju ett symtom som startas av signaler från just hjärnan. Så hur uppfattar hjärnan att det finns en inflammation eller infektion i kroppen?

Förklaringen finns hos mottagarstrukturer, eller receptorer, på utsidan av blod-hjärnbarriären som uppfattar cytokinerna. Receptorerna vidarebefordrar signalen till celler som sitter på insidan av kärlväggarna i blod-hjärnbarriären – de så kallade endotelcellerna. De börjar producera den hormonliknande molekylen prostaglandin E2 som i sin tur aktiverar receptorer i kroppens termostat, hypotalamus, och feberreaktionen inleds. Men det har varit oklart om det här är den enda mekanismen bakom feber.

Tidigare har man trott att produktionen av prostaglandin i vissa celler i bland annat lever och lungor också varit nödvändiga för att starta en feberreaktion. Men forskare vid Linköpings universitet kan nu konstatera att så inte är fallet. I en studie på möss publicerad i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS, visar Anders Blomqvist och hans kollegor i stället att endotelcellerna i hjärnan är de enda celler som faktiskt behövs för att framkalla en feberreaktion.

– Våra fynd avgör en fråga som debatterats under flera decennier. Beviset för att det faktiskt endast är endotelcellerna i hjärnan som behövs för att starta en feberreaktion har inte funnits förut. Det är en kunskapslucka som vi nu fyllt, säger Anders Blomqvist.

Försöken har genomförts på genmodifierade möss där man tagit bort vissa gener som kodar för prostaglandinproduktion i endotelcellerna i hjärnan. Mössen injicerades sedan med ämnen som finns i cellväggen hos vissa bakterier, för att på konstgjord väg orsaka feber. De genmodifierade mössen fick ingen feberreaktion efter injektionen.

Forskarnas drog slutsatsen att endotelcellerna är nödvändiga för att framkalla feber men de visste inte om de är tillräckliga. Därför utfördes ytterligare ett test med en annan genmodifierad musmodell där de enda cellerna som kunde producera prostaglandin E2 var endotelcellerna i hjärnan. Hos de mössen startade en feberreaktion vilket bekräftade att endotelcellerna i hjärnan faktiskt är tillräckliga.

Resultaten är möjliga tack vare en förfinad teknik för att hantera och undersöka försöksdjur. Genom att operera in en intravenös kateter och registrera kroppstemperaturen med telemetri kan både injektioner och mätningar göras utan att stressa djuret vilket leder till tydligare avläsning av feberresponsen.

– Länge var uppfattningen hos allmänheten att smådjur har högre kroppstemperatur än vi människor och andra större däggdjur, närmare 40 grader. Men det beror på att smådjuren blev stressade vid mätningen. Med den teknik vi använder kan man se att de har samma temperatur som oss, säger Anders Blomqvist.

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Hjärnfonden och Cancerfonden.

Artikeln: Prostaglandin production selectively in brain endothelial cells is both necessary and sufficient for eliciting fever, Kiseko Shionoya, Anna Eskilsson, Anders Blomqvist, Proceedings of the National Academy of Sciences Vol. 119 No. 43, publicerad online 17 oktober 2022. DOI: 10.1073/pnas.2122562119

Behandlingar har revolutionerat vården av Skelleftesjukan

Amyloidoscentrum vid Norrlands universitetssjukhus har sedan 1980-talet behandlat patienter som har transtyretinamyloidos. Här har man gått i fronten för den revolutionerande utvecklingen av forskning och behandling kring den ärftliga formen av sjukdomen, Skelleftesjukan. Nu deltar man i den första kliniska forskningsstudien som baseras på den Nobelprisbelönade gensaxtekniken.

Amyloidoscentrum, från vänster: Annelie Nygren, medicinsk sekreterare, Björn Pilebro, överläkare, Intissar Anan, överläkare och docent, Lina Wiss, forskningssjuksköterska och sektionsledare, Jonas Wixner, överläkare och enhetschef samt Rolf Backlund, forskningssjuksköterska. Ej med på bild är Karin Söderberg, biomedicinsk analytiker och Malin Falk, sjuksköterska. Foto: Klas Sjöberg

Norrbotten och Västerbotten, särskilt trakterna kring Skellefteå är ett område i världen där ärftlig transtyretinamyloidos är mer förekommande än i andra, varför sjukdomen kommit att benämnas Skelleftesjukan. Det relativt sett stora patientunderlaget här var en bidragande orsak till att Amyloidoscentrum tidigt tillfrågades om att vara med i världens första kliniska prövning som baseras på den gensaxtekniken Crispr/Cas9, vars uppkomst belönats med Nobelpriset.

– Vi har lång erfarenhet av sjukdomen och en väl fungerande forskningsverksamhet här, förklarar Björn Pilebro, överläkare i kardiologi och ansvarig för den svenska delen av studien.

Ny teknik, men beprövad metod

Sjukdomen innebär att proteintrådar, amyloid, lagras i kroppens organ och vävnader. Amyloiden bildas av muterat transtyretin, som främst produceras i levern. När studieläkemedlet når levern, klipper det sönder den gen som bildar det muterade transtyretinet. Det är en First-in-Human-studie, det vill säga första gången ett läkemedel ges till en människa, och säkerheten är omfattande både inför och under studien. Hittills har fyra studiedeltagare fått läkemedlet i Umeå. De följs nu tätt upp under ett fåtal år och därefter glesare i många fler.

– Behandlingarna har gått bra och vi har sett att mängderna transtyretin sjunker, berättar Björn Pilebro. Det är inte första gången läkemedel förs in i levern och genterapi används i kampen mot Skelleftesjukan. Redan för tio år sedan fick den första patienten i världen ett läkemedel infunderat i blodet för att sedan söka sig till levern, men då baserat på RNA-interferens. Det skedde i Umeå, och då som nu var Kliniskt forskningscentrum en viktig resurs i arbetet.

– Det stora genombrottet var vi med om då. Nu gör vi samma sak, men med en annan teknik, säger Björn Pilebro.

Klinisk forskning leder till nya behandlingar

Amyloidoscentrum är såväl nationellt som internationellt framstående kring både forskning och behandling av Skelleftesjukan. Faktum är att man varit med i studier för de allra flesta nu godkända läkemedel mot sjukdomen.

– Ingen annan sjukdom har gått från ingen läkemedelsbehandling till tre, kanske snart fyra godkända, på bara tio år, säger Björn Pilebro.

Länge var det enda behandlingsalternativet levertransplantation. Amyloidoscentrum hade då ett stort uppdrag i att utreda patienter för transplantation. Men på grund av varierande effekt, som de också varit med i studier som konstaterat, och i takt med att fler läkemedelsbehandlingar tillkommit, har man i princip slutat transplantera. Verksamheten ser nu annorlunda ut och man hanterar läkemedel som patienter prioriteras för i en typ av behandlingstrappa.

Det första läkemedlet, en slags bromsmedicin, godkändes 2011, men dess effekt varierar beroende på vilka besvär patienten har. De genterapier som finns är oerhört kostsamma, och patienterna behöver, trots bromsmedicin, visa tecken på försämring i sin sjukdom innan sådan behandling ges.

– Gensaxstudien som pågår är ett bra alternativ för patienter som inte kan få de godkända genterapierna. En stor fördel med att det kommer fler alternativ är också att man kan få ned kostnaden på de befintliga behandlingarna, förklarar Björn Pilebro som i framtiden ser såväl billigare läkemedel som ytterligare behandlingsalternativ.

Långsiktighet och familjeutredningar

Med behandling kommer också nya behov. En diagnos som tidigare innebar en dödsdom är idag behandlingsbar, även om inget bot ännu finns. Det är ett stort arbete att inkorporera det som varit forskning och nu är klinisk vardag i verksamheten och man har ett mer långsiktigt ansvar för patienterna.

– Det är fantastiskt att flera av de individer som fått genterapi är lika friska nu som de var för tio år sedan och det är en grupp som bara kommer att bli större. Patientgruppen med välbehandlad sjukdom vet vi ännu inte mycket om, säger Björn Pilebro.

Amyloidoscentrum vill nu bli mer proaktiva med familjeutredningar. Ärftligheten är ett faktum och sannolikheten att ärva mutationen är femtio procent. I prover tagna inom Västerbottens hälsoundersökningar, VHU, har man letat efter anlagsbärare. Det har visat att runt två procent av personer runt Skellefteå och Lycksele bär på mutationen – men bara en mindre andel blir sjuka.

– Vi kan idag inte prognostisera vilka anlagsbärare som blir sjuka eller när. Inte heller exakt hur sjukdomsförloppet för dem kommer att se ut. Vi kommer inte att kunna följa alla anlagsbärare, men åtminstone ge information om vad bärarskap betyder. Ju tidigare vi kan ställa diagnos, desto bättre är möjligheten att behandla, säger Björn Pilebro.

Föreläsning 27 oktober: Skelleftesjukan – Då och nu

Torsdag den 27 oktober kl. 16-17 föreläser Björn Pilebro, Jonas Wixner och Intissar Anan på temat Ärftlig transtyretinamyloidos – från symtomlindring till potentiell bot. Föreläsningen sänds via länk som blir tillgänglig innan föreläsningen startar.

Bärbar enhet ger en tidig varning för epileptiska anfall

CNS-specialisten Neuraxpharm har ingått ett kommersiellt avtal med mjn-neuro som ensam återförsäljare i Europa

Düsseldorf och Barcelona / Blanes, Girona, 25 oktober, 2022 – Neuraxpharm Group (Neuraxpharm), ett ledande europeiskt, specialiserat läkemedelsföretag med fokus på det centrala nervsystemet (CNS) och mjn-neuro, ett nystartat företag som designar, tillverkar och marknadsför medicintekniska produkter, tillkännager idag undertecknandet av ett kommersialiseringsavtal för mjn-SERAS, en bärbar medicinteknisk produkt som syftar till att förutsäga risken att få ett epileptiskt anfall.

Med detta avtal, ökar Neuraxpharm sitt helhetserbjudande för patienter med epilepsi och träder in på marknaden för lösningar bortom användning av piller. Detta är ett avgörande steg för företaget på vägen mot att etablera sig på marknaden för digital hälsa och bärbar medicinteknisk utrustning. Med en växande efterfrågan från patienter som söker olika lösningar för ouppfyllda behov och för hälso- och sjukvårdssystemen för att förenkla vägen till marknaden för att göra dessa lösningar tillgängliga för alla, är digital hälsa en kritisk komponent för vården inom CNS med betydande potential.

Avtalet med mjn-neuro omfattar alla EU:s medlemsländer samt Storbritannien, Norge, Island, Liechtenstein och Schweiz. Sedan 2020 har mjn-SERAS fått finansiering från European Institute of Technology EIT Health, ett organ i den Europeiska unionen, under utvecklingen av projektet tack vare Bridgehead-programmet samt program för att utveckla nystartade företag. Under 2018 stöddes projektet av EU:s finansieringsprogram Horizon 2020 initierat av Europeiska kommissionen och har dessutom också deltagande i ett konsortium av företag och sjukvårdspersonal i projektet.

– Avtalet att kommersialisera mjn-SERAS är ett viktigt steg i vår strategi i att kunna erbjuda helhetslösningar för patienter med epilepsi. Det finns ett enormt ouppfyllt medicinskt behov av nya och innovativa lösningar för att hjälpa patienter som lider av epilepsi. Genom etablering på den digitala hälsomarknaden kan Neuraxpharm tillhandahålla ytterligare hjälp och utnyttja denna ouppfyllda potential. I framtiden kommer vi att fortsätta utöka vårt erbjudande för att tillhandahålla nya digitala lösningar inom sjukvården till patienter över hela världen, som lider av epilepsi och andra störningar i det centrala nervsystemet, säger Dr. Jörg-Thomas Dierks, CEO för Neuraxpharm.

– Vi befinner oss i en stor punkt i utvecklingen av mjn-neuro. Avtalet som ingicks med Neuraxpharm är en viktig milstolpe för vår strategi och skalbarhet på epilepsimarknaden, en marknad som erbjuder stora möjligheter. Vi har mycket gemensamt med Neuraxpharm: vi är båda engagerade i innovation och digital hälsa som ett sätt att förbättra livskvaliteten för personer med epilepsi. Därför är vi övertygade om att tillsammans kan vi kunna nå nya spännande mål och syften under de kommande åren, säger David Blánquez, CEO och medgrundare av mjn-neuro.

mjn-SERAS är en digital hälsolösning som tillhandahåller avancerad hjälp och bidrar till att förebygga olyckor som orsakas av epileptiska anfall hos läkemedelsresistenta patienter. Den medicintekniska enheten består av en icke-invasiv sensor som registrerar den elektriska aktiviteten i hjärnan i realtid och utlöser, tack vare hjälp av artificiella intelligensalgoritmer, en varning när risken för epileptiska anfall är hög. Enheten fick CE-märkningen för Europa 2020 av BSI Group, det prestigefyllda internationella standardiseringsorganet. Resultaten av den kliniska prövningen förväntas komma under andra halvan av 2023. Det blir den första bärbara enheten som kommer att kunna förutsäga anfall innan de inträffar, ge tillräcklig med tid att flytta till en säker plats och hjälper till att förebygga olyckor och skador.

Epilepsi är en funktionsstörning i hjärnan som kännetecknas av onormal elektrisk aktivitet som orsakar oförutsägbara anfall eller ovanligt beteende och ovanliga förnimmelser och ibland medvetslöshet. Sådana anfall kan inträffa flera gånger om dagen och kan orsaka olyckor och personskador. Förutom fysisk påverkan, har tillståndets oförutsägbarhet även påverkat den mentala hälsan negativt. Det är uppenbart och har fastställts att ångest, stress och depression är utbredda bland de som drabbas av epilepsi. Sjukdomen påverkar patienternas livskvalitet negativt, liksom deras sociala integration på ett negativt sätt och även i dag stigmatiseras patienter ofta. Epilepsi är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna i vår tid med över 50 miljoner människor i alla åldersgrupper som påverkas av sjukdomen ^[1].

^[1] WHO-rapport

Om Neuraxpharm

Neuraxpharm är ett ledande europeiskt, specialiserat läkemedelsföretag med fokus på det centrala nervsystemet (CNS) med direkt närvaro i 19 länder. Neuraxpharm är uppbackade av fonder rådgivna av Permira. Neuraxpharm har en unik förståelse av CNS-marknaden uppbyggd med 35 års erfarenhet i branschen.

Neuraxpharm har sitt fokus på CNS och utvecklar och kommersialiserar Neuraxpharm etablerade varumärken, läkemedel som med mervärde, generiska produkter, Consumer Healthcare-produkter, medicinsk cannabis och lösningar som går bortom piller (med digital hälsa och medicinteknisk utrustning som erbjudande) och strävar kontinuerligt efter att erbjuda ett brett utbud av effektiva, högkvalitativa och prisvärda behandlingsalternativ för CNS i Europa.

Med sina medicintekniska produkter i mer än 50 länder, tillverkar Neuraxpharm även farmaceutiska produkter och aktiva farmaceutiska ingredienser i sina egna tillverkningsanläggningar Lesvi och Inke i Spanien.

För mer information, besök https://www.neuraxpharm.com
Om mjn-neuro

mjn-neuro är ett Girona-baserat nystartat företag som grundades 2014 som designar, tillverkar och marknadsför medicintekniska produkter med syfte att förbättra människors livskvalitet. Företagets första produkt över hela världen är den medicintekniska produkten mjn-SERAS, som ger tidig varning om ett epileptiskt anfall. Förra året, ifjol lanserades produkten i Spanien och företaget har redan flera avtal i Storbritannien och Nederländerna.

mjn-neuro fortsätter att arbeta med nya lösningar för andra neurologiska sjukdomar, i samarbete med kliniska och tekniska centrar centrum. mjn-neuro har ett nära utbyte och samarbete med den medicintekniska sidan, som gör att företaget får en insikt och förståelse för problemen och behoven hos läkare och patienter och som hjälper till att hitta de bästa lösningarna för att ta itu med dem, antingen via produktenheter, teknik eller artificiell intelligens.

För mer information, besök https://mjn.cat/en/

Vaccination vid MS behandlingar

Tid: 16:00 – 18:00
Novartis Neuroscience har nöjet att bjuda in till en vetenskaplig sammankomst kring vaccination vid MS behandling.

Syftet med sammankomsten är att få en ökad förståelse för de kliniska samt immunologiska aspekterna av vaccinationer samt hur man kan hantera de utmaningar som uppstår med vaccinationer när man har patienter som behandlas med immunosupprimerande läkemedel.

För mer information

För anmälan

Ett blodprov – för att fler ska få rätt vård och undvika långvariga besvär vid skallskada

Över 90 procent av alla skallskador klassas som milda. Ändå har över hälften av patienterna problem sex månader efter skadan. Örebroforskare har lagt grunden till ett enkelt blodprov som identifierar de patienter som behöver mer vård.

András Büki, professor i medicin. Foto: Jesper Mattsson

– Testet visar vilka patienter som kan gå hem, behöver stanna för observation eller bör röntgas. Markören vi har hittat har visat sig vara mer korrekt än dagens test, säger András Büki, professor i medicin vid Örebro universitet.

En grupp internationella forskare har följt 27 000 patienter med traumatisk skallskada på 60 sjukhus i 20 länder i Europa. De vanligaste orsakerna är ett fall eller en trafikolycka.

– Det är en oerhört stor datainsamling som vi gjort för att kartlägga vården för patienter med skallskador och hitta vägar att förbättra den, säger András Büki.

Örebroforskarna har med hjälp av metabolomik identifierat biomarkörer som visar hur allvarlig en traumatisk hjärnskada är. Metabolomik är en kemisk analys som ger information om tusentals små molekyler.

Matej Orešič, professor i medicin. Foto: Jesper Mattsson

– Vi fann att små molekyler, metaboliter, i blodprover, som patienter lämnat redan när de kom till sjukhuset, kunde fastställa svårighetsgraden av traumatisk hjärnskada och förutsäga patientens resultat, säger Matej Orešič, professor i medicin vid Örebro universitet.

– Att kunna kategorisera skador redan i den akuta fasen är både kostnadseffektivt och bra för patienten. Med vårt test kan patienten få en säkrare diagnos och prognos, säger András Büki.

Idag har många med lättare hjärnskador problem med trötthet, minne och balans under lång tid efter olyckan. Det gäller inte minst idrottare eller militärer som ofta får upprepade hjärnskakningar. Dessutom är hälften av patienterna med en mild hjärnskada inte tillbaka på jobbet efter sex månader.

– Vi kan inte röntga alla – men alla kan få ett blodprov – och då kan vi snabbt få ett tillförlitligt svar och se till att alla patienter får rätt vård, säger András Büki.

Den stora datainsamlingen är klar men forskningen fortsätter. Forskarna har många frågor kvar att besvara – inte minst varför drabbas kvinnor ofta drabbas hårdare än män.

– Vi har mycket kvar att göra i Örebro. Dels att identifiera riskgrupper för att alla ska få rätt vård, dels mina kollegors arbete med metabolomik på cellnivå i hjärnan. Det är nog det mest spännande.

Samtidigt finns det möjlighet för intresserade företag att använda sig av forskningen för att ta fram nya läkemedel och test.

– Det är redan i gång. Målet är ju att forskningen ska användas och komma patienter till nytta, säger András Büki.

Studierna har så här långt fokuserat på akuta prov, tagna när patienter kommer till sjukhuset. Framtida undersökningar kommer också följa hur metaboliterna förändras under patientens återhämtning. Just nu planerar forskarna för en studie med patienter på Universitetssjukhuset i Örebro.

Läs artikeln om det internationella samarbetet i The Lancet Neurology

Tre Örebroforskare medverkar till artikeln – András Büki, Matej Orešič och Ilias Thomas.