Alzinova meddelar att samtliga patienter som deltar i förlängningsdelen (B-delen) av fas 1b-studien med vaccinkandidaten ALZ-101 mot Alzheimers sjukdom, har fått sin sista dos av ALZ-101. B-delen i studien syftar till att undersöka säkerhet och tolerabilitet under en längre tids behandling med ALZ-101.

”Alzinova har nått ytterligare en viktig milstolpe nu när samtliga patienter i förlängningsdelen har fått sin sista dos. Vi har redan starka säkerhets- och tolerabilitetsdata samt positiva resultat för antikroppssvaret från A-delen. B-delen kommer att ge oss ytterligare värdefull information om vår lovande vaccinkandidat mot Alzheimers sjukdom inför den kommande fas 2 studien. Vi kan redan under hösten få information från förlängningsdelen.”, kommenterar Kristina Torfgård VD, Alzinova AB.

Kristina Torfgård VD, Alzinova AB.

Alzinova utvecklar ett vaccin, ALZ-101, mot Alzheimers sjukdom och genomför en klinisk fas 1b-studie. Resultatet från studiens första del (A-delen) redovisades tidigare under 2024 och påvisade en fördelaktig säkerhets- och tolerabilitetsprofil. Baserat på positiva interimdata från A-delen beslutade bolaget i maj 2023 att initiera en förlängningsdel, del B, av den pågående kliniska studien. Studiens B-del innebär att alla patienter som behandlats i A-delen erbjöds behandling med ytterligare doser av ALZ-101 under en 20-veckorsperiod och den första patienten i B-delen doserades i slutet av maj 2023. B-delen syftar till att ge information om långsiktig säkerhet och tolerabilitet, immunrespons, samt möjliga tecken på förändringar på biomarkörer och kognitiva funktioner. Informationen är viktig inför kommande klinisk fas 2 studie för en optimerad studiedesign.

Nu har samtliga patienter fått sin fjärde och sista dos i B-delen, och kommer att följas under 48 veckor. B-delen avslutas i början på 2025. Bolaget planerar att genomföra en analys för fas 2-studien under hösten 2024, innan B-delen är färdigrapporterad.

Om ALZ-101 och Alzheimers sjukdom
Alzheimers är en dödlig sjukdom som initialt påverkar hjärnan och leder till problem med minnet, tänkandet och beteendet. Det är den vanligaste formen av demens, och den drabbar oftast äldre människor. Symptomen utvecklas gradvis och inkluderar glömska, förvirring och svårigheter att göra vardagliga saker. Orsaken till sjukdomen är inte helt klar, men ansamling av skadliga ämnen i hjärnan spelar en roll. Det finns idag inget botemedel och trots att de första läkemedlen för sjukdomsmodifiering nyligen har godkänts i USA, finns det fortfarande en mycket lång väg att gå för att verkligen behandla och förhindra utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

Alzinovas inriktning, att ta fram vaccin- och antikroppsbehandlingar som specifikt riktar in sig på de giftiga ansamlingarna av amyloid-beta i form av oligomerer i hjärnan, har flera fördelar jämfört med andra metoder. Andra behandlingar riktar sig mot större ansamlingar av amyloid-beta, så kallade plack i hjärnan, vilka tros innehålla såväl skadligt som ofarligt protein. Alzinova har tagit fram en metod som skulle kunna specifikt angripa det skadliga i hjärnan, amyloid-beta-oligomerer, en av de bakomliggande orsakerna till Alzheimers sjukdom. Vaccination med ALZ-101 innebär att kroppen genererar sina egna antikroppar, specifika mot skadliga ansamlingar av amyloid-beta-oligomerer i hjärnan. Dessa skadliga substanser förväntas oskadliggöras, och på så sätt skyddas hjärnans synapser från att ta skada vilket skulle kunna bromsa eller hindra utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Behandlingsmetoden förväntas också ha en lägre risk för biverkningar som ödem i hjärnan. Bolaget anser därmed att man sannolikt kommer att lyckas bättre till skillnad från andra bredare angreppssätt mot Alzheimers sjukdom.

AlzeCure Pharma AB ett läkemedelsbolag som utvecklar en bred portfölj av småmolekylära produktkandidater för CNS-sjukdomar, med fokus på Alzheimers sjukdom och smärta, meddelar idag att Professor Jan Lundberg investerar i bolaget och föreslås till ny ledamot i bolagets styrelse.
Dr. Jan Lundberg är en av de svenska tungviktarna på den internationella Big Pharma-arenan och har tidigare varit global forskningschef hos både Eli Lilly och AstraZeneca.

Professor Jan Lundberg har mer än 25 års erfarenhet från ledande befattningar i globala läkemedelsbolag, bland annat som global forskningschef vid Astra och därefter AstraZeneca (1996 – 2009) samt global forsknings- och utvecklingschef vid Eli Lilly (2010 – 2018). Han har lett utvecklingen av mer än 200 läkemedelskandidater, bland annat inom Alzheimer och smärta, med 30 godkända produkter inom flera terapeutiska områden. Innan han började på Astra var Dr. Lundberg professor i farmakologi vid Karolinska Institutet, där han också doktorerat. Han har även under fyra år läst läkarutbildningen vid Göteborgs universitet. Hans forskning har resulterat i över 500 publicerade artiklar i peer review-granskade vetenskapliga tidskrifter.

Dr. Lundberg är också hedersdoktor vid farmakologiska fakulteten vid Uppsala universitet och har erhållit både Fernström- och Jahrepriset. Under åren har han även varit aktiv i flera internationella myndighetskommittéer. För närvarande är han styrelsemedlem i fyra olika läkemedels- och bioteknikbolag, och hans stora erfarenhet inom forskning och utveckling med ett stort intresse för centrala nervsjukdomar blir en stor tillgång för AlzeCure.

”AlzeCure har en fantastiskt spännande och lovande projektportfölj inom områden med mycket stora medicinska behov och inom områden som jag arbetat med. Jag skulle vara glad att kunna ansluta mig till bolaget i denna spännande utvecklingsfas och kunna bidra till bolagets fortsatta framgångar”, säger Dr. Jan Lundberg.

”Vi är otroligt tacksamma och glada över att Jan Lundberg både vill bli styrelsemedlem och investera i AlzeCure, med den fantastiska erfarenhet och kunskap som han besitter. Vi är övertygande om att detta kommer att bidraga mycket positivt till vår fortsatt framtida utveckling”, säger Martin Jönsson, VD AlzeCure Pharma

Metalyse (tenekteplas) 5 000 enheter (25 mg) godkänt och tillgängligt för trombolytisk behandling av akut ischemisk stroke inom 4,5 timmar efter debut av strokesymtom, meddelar Boehringer Ingelheim i ett pressmeddelande.

Tenekteplas 5 000 enheter (25 mg) är ett blodproppsupplösande läkemedel som efter godkännande av EU-kommissionen nu finns tillgängligt i Sverige för trombolytisk behandling av vuxna med akut ischemisk stroke (AIS) inom 4,5 timmar efter debut av strokesymtom och efter uteslutande av intrakraniell blödning. (1)

Akut ischemisk stroke är en av de främsta orsakerna till död och långvarig funktionsnedsättning. (2, 3) Snabb och effektiv behandling är avgörande under de första timmarna efter debuten av strokesymtom för att återställa blodflödet till hjärnan och öka sannolikheten för att bli funktionellt återställd.

Tenekteplas i doseringen 0,25 mg/kg visade i prövarinitierade studier likvärdig effekt och säkerhetsprofil vid akut ischemisk stroke som det tidigare godkända blodproppsupplösande läkemedlet Actilyse (alteplas). (4, 5)

Administreringstiden vid behandling med tenekteplas minskar då den ges som en injektion under 5-10 sekunder inom 4,5 timmar efter debut av strokesymtom jämfört med alteplas som ges som infusion under en timme.

Det råder fortfarande en global brist på trombolysläkemedel. Att introducera en ny styrka av tenekteplas – 5 000 enheter (25 mg) – är ett av stegen företaget tar för att underlätta denna bristsituation och innebär en ökning av volymerna av trombolysläkemedel. Introduktionen av tenekteplas 5 000 enheter (25 mg) sker i olika omgångar världen över, där Sverige är ett av de första länderna att introducera behandlingen.

Alexion-data vid AAN 2024 visar hur Ultomiris och Soliris kan förändra resultat för sällsynta neurologiska sjukdomar

Alexion, AstraZeneca Rare Disease, kommer att presentera nya kliniska och real world-data från sin portfölj av sällsynta sjukdomar inom neurologi vid American Academy of Neurology’s (AAN) årsmöte i Denver, CO, den 13 – 18 april 2024. Företaget kommer att presentera 14 sammanfattningar, inklusive fem muntliga presentationer, över både generaliserad myasthenia gravis (gMG) och neuromyelit optica spectrum disorder (NMOSD).

New findings from CHAMPION-NMOSD trial will reinforce the potential for Ultomiris to eliminate relapses and improve care in AQP4 Ab+ NMOSD. Long-term data and real-world evidence in gMG will underscore vital role of Ultomiris and Soliris in treatment landscape and show sustained patient benefit.

Presentations include new long-term results from the pivotal Phase III CHAMPION-MG and CHAMPION-NMOSD trials, as well as real-world data, adding to the robust evidence supporting the safety and efficacy of Ultomiris (ravulizumab) and Soliris (eculizumab) in gMG and NMOSD.

Christophe Hotermans, Senior Vice President, Head of Global Medical Affairs, Alexion, said: “Ultomiris and Soliris bring innovation and hope to the gMG and NMOSD communities, offering treatment options with the potential to transform care for these debilitating diseases. Our data at AAN will showcase outcomes in both clinical and real-world settings that clearly demonstrate the sustained benefit of Ultomiris and Soliris in these patient populations. We remain committed to advancing care and innovative solutions for people living with these rare neurological conditions.”

Continued evidence supporting long-term efficacy and safety of Ultomiris in NMOSD and gMG

Two oral presentations will detail new findings on the long-term safety and efficacy of Ultomiris in adults with the most common forms of NMOSD and gMG.Long-term results from the ongoing global, open-label CHAMPION-NMOSD trial will demonstrate the potential for Ultomiris to eliminate relapses in people living with anti-aquaporin-4 (AQP4) antibody-positive (Ab+) NMOSD. Data will show there were zero adjudicated on-trial relapses observed in Ultomiris-treated patients with AQP4 Ab+ NMOSD, with a median treatment duration of 138 weeks.

Further, the final analysis from the global CHAMPION-MG open-label extension will underscore the benefits of sustained treatment of Ultomiris in patients with anti-acetylcholine receptor (AChR) Ab+ gMG. Improvements in measures of functional activities and quality of life, including Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL) and Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) total scores, were maintained in Ultomiris-treated patients for up to 164 weeks.

Real-world data highlight benefit of C5 inhibitors in gMG clinical practice

An oral presentation will report results from a retrospective US-based medical record analysis, which suggests earlier treatment initiation with C5 inhibitor therapy offers greater clinical benefit for patients with gMG. While MG-ADL scores improved for patients who initiated Soliris early or late, greater improvements were observed among those who started treatment within two years of their gMG diagnosis.

Two poster presentations will discuss steroid usage patterns and outcomes when used to treat chronic gMG, including after treatment with C5 inhibitors. A retrospective observational cohort study evaluating Medicare claims will indicate high rates of comorbidities among patients with gMG, which may inform clinical practice when prescribing corticosteroids. Additional medical claims data will show statistically significant reductions in the daily use of corticosteroids after 12 months of treatment with C5 inhibitors, as well as reductions in gMG exacerbations, supporting the use of C5 inhibitors as steroid-sparing therapy.

Findings from a gMG global registry will also be shared, including an encore oral presentation that will show patients who have been treated with Soliris in clinical practice experience decreased rates of myasthenic crisis, exacerbations and hospitalisations.

Uncovering new insights in NMOSD therapeutic efficacy

An oral presentation will highlight results from a study evaluating specific biomarkers as measures of biological response to treatment with Ultomiris and Soliris from the global Phase III PREVENT and CHAMPION-NMOSD trials. The data will show glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light chain (NfL) levels, biomarkers for astrocyte and neuronal injury, decreased over time with C5 inhibitor treatment and may be additional indicators of therapeutic efficacy when evaluating treatments for AQP4 Ab+ NMOSD.

Läkemedelsbehandling och patientinformation ytterligare prövningar för den basala vården.
Nationella riktlinjer för epilepsi betonar tät sjukvårdskontakt efter diagnos, aktiv behandlingsutprovning och patientinformation. I Sverige bedrivs aktiv forskning, och aktuella studier tyder på förbättringspotential inom flera områden som berörs i nationella riktlinjer. Implementering av ny kunskap är en utmaning, givet resurssituationen.

Johan Zelano, professor, överläkare, Göteborgs universitet, Göteborg.

Precis före pandemin lanserade Socialstyrelsen nationella riktlinjer för epilepsi [1]. Dessa betonar regelbunden sjukvårdskontakt de första åren efter dia-gnos, då behandling ska provas ut och patienten bli väl förtrogen med sin sjukdom. Multiprofessionella team ska finnas. Den vars epilepsi inte svarar på läkemedel ska remitteras för avan-cerad utredning och, i utvalda fall, epilepsikirurgi. För det stora flertalet är emellertid kvaliteten i den basala sjukvården viktigast. Det gäller att få rätt läkemedel, rätt information och adekvat uppföljning. I Sverige bedrivs aktiv forskning inom dessa områden, men att omsätta kunskapen i praktik är inte lätt. Epilepsisjukvården står inför stora utmaningar. I den här artikeln belyses områden där aktuella studier tyder på förbättringspotential utifrån nationella riktlinjer.

Resultat av läkemedelsbehandling

Det finns fler än tjugofem epilepsiläkemedel som används vid olika typer av epilepsi, men skral evidens för skillnader i effekt mellan läkemedel som används vid samma epilepsityp. Således väljs läkemedel efter både epilepsi- och individfaktorer, som ålder, kön och samsjuklighet. I en ofta citerad studie från Skottland blev hälften anfallsfria med sitt första läkemedel, me-dan övriga hade bristande effekt eller intolerabla biverkningar [2]. Hos äldre patienter fann finländska forskare en något mer gynnsam prognos, vilket är viktigt att ha i åtanke när demografin förändras [3]. Båda studierna är observationsstudier, men tycks visa att ungefär två tredjedelar av patienterna till slut uppnår anfallsfrihet. Att hitta rätt behandling kan ta tid. Läkemedel behöver väljas omsorgsfullt, så att preparat med hög sannolikhet för framgång provas tidigt. Viktigt är också att systematiskt prova ut rätt dos.

Vad är bäst? Stora studier och stordata

Många patienter frågar vilket läkemedel som är bäst för dem. Randomiserade prövningar inom epilepsi ska visa att läke-medel har effekt mot anfall och uppfyller myndighetskrav för godkännande. Att jämföra alla epilepsiläkemedel i randomiserade prövningar för varje patientgrupp är emellertid statistiskt och logistiskt omöjligt. Det saknas biomarkörer för anfall, så studier kräver täta återbesök, och det är svårt att studera så specifika grupper att resultatet blir kliniskt användbart. En serie randomiserade öppna prövningar i Storbritannien har jämfört läkemedels effektivitet i rutinsjukvård [4-7], men också kritiserats för alltför vida inklusionskriterier. Studier av epilepsi med viss etiologi har i stället svårt att rekrytera forskningspersoner.

Med dessa begränsningar för randomiserade studier blir observationsstudier viktiga som kompletterande kunskapskälla för hur läkemedlen ska användas i praktiken. Register ger tillgång till stora material. Vi har studerat alla som fått epilepsi i Sverige 2007–2019 [8] och kunnat analysera retentionsgrad också i grupper som sällan deltar i traditionella studier, som barn eller personer med annan hjärnsjukdom [9, 10]. Retention avser den andel som fortsätter använda läkemedlet, och måttet anses integrera effekt och tolerabilitet. Register används också för att studera läkemedels-säkerhet, vilket är av brett intresse, då epilepsiläkemedel också används inom psykiatrin samt vid smärta och huvudvärk. Danska forskare har exempelvis studerat missbildningsrisker [11] och sett att lamotrigin inte gav ökad mortalitet vid viss hjärtsjukdom, trots att amerikanska myndigheter varnat för teoretisk arytmogenitet [12]. I Sverige hade personer med epilepsi efter stroke som fick lamotrigin lägre mortalitet än de som fick karbamazepin [13].

På sikt finns en förhoppning att stora datamängder, tillsammans med andra studier och expertåsikter, ska bidra till skräddarsydd behandling. Huruvida skandinaviska register eller amerikanska försäkringsdatabaser blir den viktigaste datakällan återstår att se. Trevande försök har gjorts med AI [14]. Parallellt sker en utveckling av internetverktyg för att underlätta läkemedelsval eller identifiering av kandidater för epilepsikirurgi [9, 15].

Hur bra är svensk epilepsibehandling?

God epilepsibehandling innebär att man prövar ett första väl valt läkemedel, ökar dosen till anfallsfrihet eller intolerabla biverkningar och byter behandling om det behövs. Av vuxna i Sverige med nydebuterad epilepsi 2007–2019 hade 58–72 procent kvar sitt första läkemedel efter ett år [8]. Dessvärre visade en senare studie i Västra Götalandsregionen att motsvarande andel  av över 500 vuxna som påbörjade epilepsibehandling efter 2020 var 80 procent [16]Det är troligen för högt om endast 50–60 procent tros ha god effekt av sitt första läkemedel. En viss pandemieffekt finns förhoppningsvis. Levetiracetam och lamotrigin var de vanligaste valen, i linje med aktuella rekommendationer [17].

Ordinationsföljsamhet och biverkningar

Målet med behandling är anfallsfrihet med minimala biverkningar. Av över 400 deltagare i en prospektiv studie vid neurologmottagningarna i Västra Götalandsregionen uppgav över 30 procent att de hade biverkningar; de vanligaste var trötthet och kognitiva problem [18]. Förekomst av biverkningar ökade med antalet epilepsiläkemedel hos deltagarna, men därutöver fanns få prediktorer för vem som skulle drabbas. Polyterapi ger inte alltid mer biverkningar än monoterapi, och även andra forskare har konstaterat att biverkningskänslighet är väldigt individuell [19]. Närmare 40 procent uppgav att de hade glömt att ta sina läkemedel flera gånger det senaste året [20]. Enkäter fångar följsamhet i grova drag snarare än exakt dosintag, men andelen ligger nära internationella sammanställningar [21]. Resultaten ger viss tyngd åt riktlinjen om täta sjukvårdskontakter initialt, så att biverkningar och följsamhet kan diskuteras.

Patientinformation kan bli bättre

Nationella riktlinjer betonar patientinformation, särskilt till kvinnor i fertil ålder. Epilepsiläkemedels fosterskadande potential studeras i register, och Karolins-ka institutet har en ledande roll i det europeiska registret [22]. Avvägningen mellan behandlings- och anfallsrelaterade risker kan vara komplex och måste individanpassas. Valproat är extra fosterfarligt, och skarpa restriktioner finns sedan 2019. Liknande begränsningar infördes nyligen för topiramat.

Personer med epilepsi behöver också få information om anfallsrelaterade risker. För bilkörning finns föreskrifter, men en studie på sex svenska sjukhus fann brister vad gäller att uppmärksamma patienter på att anfall innebär medicinsk olämplighet och därmed körförbud [23]. Riskinformation behövs också om vatten, höjder och farliga miljöer. En populationsbaserad svensk studie fann ökad risk för olyckor bland personer med epilepsi, däribland sexfaldigt ökad risk för drunkning och 41 procent ökad risk för fallskador [24]. Risken var störst de första två åren efter diagnos, vilket visar att informationen behöver ges tidigt. Konsultationstekniskt finns förstås utmaningar. Epilepsi ska inte medföra onödiga begränsningar eller stigmatisering. Samtidigt är det – bilkörning undantaget – patienten som avgör vilka risker hen vill ta. För det fordras korrekt information.

En svår informationsaspekt gäller plötslig oväntad död i epilepsi (SUDEP), ett annat område där KI bidragit med viktiga studier [25, 26]. Risken för SUDEP är omkring 1/1 000 patientår och nära knuten till frekvensen tonisk-kloniska anfall. Internationellt rekommenderas att sjukvården ska informera om SUDEP, med tonvikt på den låga risken och vad patienten själv kan påverka, exempelvis ordinationsföljsamhet [20]. En svensk praxis är inte utvecklad. SUDEP är inte det enda område där det har varit svårt att implementera internationella informations-trender. En enkätstudie i Sverige och Norge om valproatrestriktionerna visade att dessa var väl kända i båda länderna, men att färre svenska neurologer använde informationsmaterialet som tagits fram av företag och myndigheter [27].

Utmaningar framöver

Den samlade bilden är att sjukvården behöver bli bättre på uppföljning och patientinformation. I en tid av resurs-åtstramning behövs förmodligen både innovativa lösningar och prioriteringar. Digitaliseringen kan hjälpa till, men dess potential ska inte överdrivas. Ett verktyg för information inför och dosjustering under graviditet baserat på 1177.se har till exempel minskat behovet av telefonkontakter och är uppskattat av både sjukvård och patienter [28]. Samtidigt behövs också samtal, givet informationens natur. En betydande andel gravida patienter föredrar också en kombination av telefon och digital kontakt under graviditeten.

En annan utmaning ligger i prioriteringar. Redan i dag är köerna långa. Resurserna behöver riktas till patienterna med störst behov, som nydiagnostiserade och personer med svårbehandlad epilepsi eller samsjuklighet. Utvecklingen tvingar förmodligen fram en mer agil epilepsivård, fokuserad inte på återbesök för alla utan på smartare monitorering och stegrade insatser vid behov. Utan aktiva åtgärder av vårdgivare och profession är risken för ojämlikhet dessvärre betydande, med bättre vård för patienter med god förmåga att navigera i sjukvårdssystemet. Kunskapsspridning, innovation och prioritering på strikt medicinsk grund kommer att behövas om nationella riktlinjer ska uppfyllas.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden:Författaren har uppburit föreläsararvode vid icke-produktrelaterade utbildningar av sjukvårdspersonal från UCB och Eisai. Som anställd vid Sahlgrenska universitetssjukhuset (utan personlig ersättning) prövare eller medprövare i kliniska prövningar inom epilepsi sponsrade av UCB, SK-life science, GW Pharma, Angelini Pharma och Bial.

Författaren är vice ordförande i Svenska epilepsisällskapet och redaktionsrådsmedlem för tidningen Neurologi i Sverige.

Johan Zelano, professor, överläkare, Göteborgs universitet, Göteborg
[email protected]