Ingela - Neurologi i Sverige

Nytt perspektiv på Parkinsons sjukdom

I boken Hallucinationer: den okända sidan av Parkinsons sjukdom delar personer som lever med sjukdomen och deras anhöriga med sig av sina personliga erfarenheter av hallucinationer. Boken berör också sjukdomens historia, dess orsaker och behandlingar.

Drygt 20,000 svenskar har Parkinsons sjukdom. De mest kända symtomen är skakningar i kroppen och långsamma rörelser. Av de drabbade har sannolikt minst en fjärdedel erfarenheter av hallucinationer. För många har hallucinationerna periodvis stor inverkan på deras vardag. Mörkertalet är stort då många upplever ett stigma kring att berätta om sina upplevelser av att se eller höra saker som inte finns.

I denna bok delar personer som lever med sjukdomen och deras anhöriga med sig av sina personliga erfarenheter av hallucinationer. Förhoppningen är att berättelserna ska bidra till ökad förståelse för den här nästintill undanskymda sidan av sjukdomen.

– Jag vill ge röst åt en stor grupp människor som haft svårt att göra sig hörda. Boken riktar sig främst till personer som har Parkinson med hallucinationer, men den kan också ge stöd till anhöriga. Vården behöver veta mer och precis som med psykisk ohälsa måste vi bryta tystnaden kring hallucinationer. Jag hoppas att forskningen ska intressera sig mer för detta, säger Ulf Wickbom.

Boken berör också sjukdomens historia, dess orsaker och behandlingar. Lars Forsgren, senior professor och överläkare i neurologi, beskriver i efterordet mekanismerna kring hallucinationer ur ett forskningsperspektiv.

Ny modell testar läkemedels förmåga att nå hjärnan utan djurförsök

En forskargrupp vid Uppsala universitet har utvecklat en enkel och effektiv artificiell modell som kan användas för att avgöra om antikroppsbaserade läkemedel kan ta sig förbi blod-hjärnbarriären och in i hjärnan. Idag är djurexperiment den vanligaste metoden för testa om läkemedel kan nå hjärnan och den nya modellen skulle kunna minska behovet av djurförsök.

Proteinbaserade biologiska läkemedel, såsom antikroppar, är lovande terapeutiska verktyg för att behandla neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons. Blod-hjärnbarriären utgör dock en stor utmaning eftersom den hindrar stora molekyler från att nå hjärnan.

Beskrivningen av den nya artificiella blod-hjärnbarriärmodellen som tagits fram av Greta Hultqvists forskargrupp vid Uppsala universitet publiceras nu i tidskriften Molecular Pharmaceutics.

Ett av de mest effektiva sätten att leverera stora antikroppar till hjärnan är att härma de sätt som kroppen använder för att leverera viktiga molekyler till hjärnan. Antikropparna kan alltså designas för att lura blod-hjärnbarriären att tro att de behöver komma in i hjärnan. Idag är djurexperiment är den vanligaste metoden för att testa om en antikropp kan nå hela vägen fram. Men bortsett från kostnaderna i både tid och pengar är det etiskt önskvärt att minska antalet djurförsök. Den artificiella blod-hjärnbarriärmodellen som nu utvecklats kan användas istället för djurförsök för att validera antikroppars förmåga att korsa blod-hjärnbarriären.

– Det finns många olika cellbaserade blod-hjärnbarriärmodeller, men de flesta försöker imitera den komplexa blod-hjärnbarriären, och är därför mycket svårare att hantera än den vi har utvecklat som fokuserar på att studera hur biologiska läkemedel transporteras, säger Jamie Morrison, adjunkt och forskare på institutionen för farmaci vid Uppsala universitet.

– Vårt mål var att utveckla ett robust och enkelt muscellsystem där flera antikroppars passage över blod-hjärnbarriären kan testas samtidigt på relativt kort tid. I våra resultat ser vi en tydlig skillnad mellan antikroppar som klarar att korsa blod-hjärnbarriären och de som inte kan, säger Jamie Morrison.

Resultaten från modellen har konfirmerats med experiment på möss.

Den nya modellen har också använts med framgång i en annan studie som publicerats i Journal of Neuroscience. Där användes modellen för att visa att en nydesignad antikropp som forskargruppen tagit fram var bättre på att ta sig fram till hjärnan jämfört med traditionella antikroppar. Resultatet bekräftades av både tester på möss och den nya artificiella modellen.

– Det var förvånande att se hur väl resultaten från den artificiella blod-hjärnbarriärmodellen stämde med det vi såg när vi genomförde upptagningsstudier i hjärnan hos mus med vår antikropp och kul att vi lyckades förbättra upptaget med det nya formatet på antikropp så mycket, säger Nicole Metzendorf, forskare vid institutionen för farmaci vid Uppsala universitet, som var försteförfattare i antikroppsstudien.

Även om den artificiella blod-hjärnbarriärmodellen är ny har den redan blivit en del av många spännande nya projekt i forskargruppen.

–Modellen kommer utan tvivel att förbättra den prekliniska utvecklingen av metoder för att leverera stora biologiska läkemedel över blod-hjärnbarriären och in i hjärnan och därmed på lång sikt ge hopp till dem som lider av neurodegenerativa sjukdomar, säger Jamie Morrison.

Rörelse minskar sensoriska reaktioner vid Parkinsons sjukdom

Forskare vid Karolinska Institutet har tittat på hur rörelse formar våra sinnen och hur både sensoriska och motoriska processer påverkas vid Parkinsons sjukdom. I en studie publicerad i Nature Communications, visar forskarna att hos Parkinsonmöss (dopaminutarmade möss) så minskar rörelsereaktionen på sensorisk input och att både sensoriska och motoriska processer förändras.

– Resultaten är viktiga för att vi ska kunna förstå sensorisk-motoriska interaktioner vid normal hjärnfunktion. Vi visar att enstaka nervceller i de basala ganglierna svarar på både sensorisk stimulering och rörelse. Vi visar också att rörelse minskar styrkan i sensoriska ingångar och beskriver de mekanismer som får det att ske, säger Roberto de la Torre-Martinez, postdoktor och medförfattare till studien.

Elektrisk inspelning av djupa hjärnneuroner

Forskarna använde en speciell elektrisk inspelningsmetod som kallas ”patch-clamp electrophysiology” (som fick Nobelpriset 1991).

– I den här studien använde vi metoden för att registrera djupa hjärnneuroner hos vakna möss medan de integrerade sensorisk stimulation. Dessa inspelningar är tekniskt utmanande men de kan ge information om de synaptiska ingångarna till nervceller medan djuret är engagerat i sensorisk-motoriska funktioner. Vi använde friska möss och jämförde deras sensorisk-motoriska egenskaper med Parkinsoniska (dopaminutarmade) möss, berättar Maya Ketzef, biträdande professor vid samma avdelning och medförfattare till studien.

Nästa steg

Nästa steg blir att kombinera patch-clamp-inspelningarna med avbildning av olika neuromodulatorer i de basala ganglierna.

– Traditionellt har dopamin varit den huvudsakliga neuromodulatorn som studerats i de basala ganglierna, och vi skulle vilja studera hur dopamin interagerar med andra neuromodulatorer som till exempel acetylkolin och serotonin, säger Gilad Silberberg.

Studien har huvudsakligen finansierats av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet, Hjärnfonden, Karolinska Institutet och Strategiska forskningsområdet inom neurovetenskap (StratNeuro).

Publikation

Ongoing movement controls sensory integration in the dorsolateral striatum.
de la Torre-Martinez R, Ketzef M, Silberberg G
Nat Commun 2023 Feb;14(1):1004

Elektroder odlas i hjärnan – kan på sikt bota nervsjukdomar

Gränserna mellan biologi och teknologi suddas ut. Forskare vid Linköpings, Lunds och Göteborgs universitet har lyckats odla elektroder i levande vävnad med kroppens egna molekyler som utlösare. Resultatet, som publicerats i tidskriften Science, banar väg för tillverkning av helt integrerade elektroniska kretsar i levande organismer.

Med en injicerbar gel lyckades forskarna odla elektroder i levande vävnad. Här testas gelen på en krets. Foto: Thor Balkhed.

– I flera decennier har vi försökt skapa elektronik som härmar biologin. Nu låter vi i stället biologin skapa elektroniken för oss, säger Magnus Berggren, professor vid Laboratoriet för organisk elektronik, LOE, vid Linköpings universitet.

Att koppla elektronik till biologisk vävnad är viktigt bland annat för att förstå komplexa biologiska funktioner, bekämpa sjukdomar i hjärnan och utveckla framtida gränssnitt mellan människa och maskin. Konventionell bioelektronik, med principer från halvledarindustrin, har dock en fast och statisk utformning som är svår, för att inte säga omöjlig, att förena med levande, biologiska signalsystem.

Forskare vid Linköpings universitet. Foto: Thor Balkhed.

För att överbrygga den här skillnaden har forskare utvecklat en metod för att skapa mjuka substratfria elektroniska ledande material i levande vävnad. Genom att injicera en gelatinliknande gel med enzymer som ”monteringsmolekyler” lyckades forskarna odla elektroder i vävnaden hos zebrafiskar och blodiglar.

– Kontakten med kroppens egna ämnen förändrar strukturen i gelen och gör den elektriskt ledande, vilket den inte är innan den injiceras. Beroende på vilken vävnad det handlar om kan vi också justera sammansättningen av gelen så att den elektriska processen kommer i gång, säger Xenofon Strakosas, forskare vid LOE och Lunds universitet samt en av huvudförfattarna till studien.

För att aktivera bildandet av elektroder räcker det med de kroppsegna molekylerna och det behövs ingen genetisk modifiering eller externa signaler, som ljus eller elektrisk energi vilket varit nödvändigt i tidigare experiment. Just detta är de svenska forskarna först i världen att lyckas med.

Studien banar väg för ett nytt paradigm inom bioelektronik. Där det tidigare krävts inopererade fysiska föremål för att starta elektroniska processer i kroppen, kommer det i framtiden räcka med en trögflytande gel som sprutas in.

I studien visar forskarna vidare att metoden kan användas för att rikta ledande polymerer till specifika biologiska substrukturer och därigenom skapa ett lämpligt material för nervstimulering. På längre sikt kan tillverkning av helt integrerade elektroniska kretsar i levande organismer vara möjligt.

I experiment utförda på Lunds universitet har forskarna lyckats utveckla elektroder i hjärnan och hjärtat hos zebrafiskar, i stjärtfenan hos samma fisk och runt nervvävnaden i medicinska blodiglar. Djuren tog ingen skada av den injicerade gelen och påverkades i övrigt inte av att elektroderna utvecklades. En av många utmaningar i försöken var att ta hänsyn till djurens immunförsvar.

– Genom att vi gjorde smarta förändringar i kemin kunde vi få fram elektroder som accepterades av hjärnvävnad och immunförsvaret. Zebrafisken är en utmärkt modell för att studera organiska elektroder i hjärnor, säger Roger Olsson, professor vid medicinska fakulteten vid Lunds universitet, och som även har kemilaboratorium vid Göteborgs universitet.

Initiativet till studien togs av professor Roger Olsson sedan han läst om den elektroniska ros som LiU-forskare utvecklade 2015. En svårighet i forskningen, och en viktig skillnad mellan växter och djur, är skillnaden i cellstruktur. Medan växter har hårda cellväggar, som det går att odla elektroder på, är cellerna i djur mer som en lös massa. Att skapa en gel med tillräcklig struktur och rätt mängd ämnen för att utveckla elektroder i en sådan omgivning var en utmaning som det tog flera år att lösa.

– Våra resultatet öppnar helt nya sätt att tänka kring biologi och elektronik. Det återstår en rad problem som vi inte har löst, men studien är en bra startpunkt för framtida forskning, säger Hanne Biesmans, doktorand vid LOE och en av huvudförfattarna.

Studien finansierades av Europeiska forskningsrådet, Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning samt Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Artikeln: Metabolite-induced in vivo fabrication of substrate-free organic bioelectronics

Salivprov möjliggör tidig upptäckt av Alzheimers och Parkinsons sjukdom

Med hjälp av molekyler från hjärnan som kan mätas i saliv finns möjlighet att upptäcka förändringar som kan leda till Alzheimers eller Parkinsons sjukdom – långt innan personen får symtom. Forskare vid Luleå tekniska universitet föreslår i en ny vetenskaplig artikel en strategi för hur neurologiska sjukdomar kan diagnostiseras tidigt.

Vaibhav Sharma, forskare i medicinsk teknik vid Luleå tekniska universitet.

Alzheimers och Parkinsons sjukdom är två av de vanligaste neurologiska sjukdomarna som leder till nedbrytning av hjärnans nervceller. De drabbar tusentals personer årligen och när diagnosen ställs har nedbrytningen av hjärnceller redan gått långt. Nu föreslår forskare vid Luleå tekniska universitet en ny screeningmetod för tidig upptäckt av sjukdomarna. Genom ett enkelt salivprov kan molekyler som kommer från hjärnan analyseras. Metoden har potential att kunna ge en diagnos av sjukdomarna upp till 10 år innan de första symtomen visar sig.

– De här sjukdomarna påverkar livet väldigt mycket för många. Ett salivprov är en enkel metod som skulle kunna leda till tidig diagnos. Det ger möjligheten att sätta in tidiga åtgärder för individen och göra stor skillnad i deras liv. Det ger också möjlighet att förstå sjukdomen bättre vilket kan leda till nya läkemedel, säger Vaibhav Sharma, postdoktor i medicinsk teknik vid Luleå tekniska universitet, och den vetenskapliga artikelns huvudförfattare.

Metoden tar hjälp av exosomer – små bubblor i nanostorlek som utsöndras från kroppens celler. När exosomerna först upptäcktes på 1980-talet trodde man att innehållet i bubblorna var skräp som cellerna gjorde sig av med. Senare års forskning har visat att den huvudsakliga uppgiften för exosomer är att bära information mellan celler – en slags flaskpost i nanoskala. Flaskposten når rätt mottagare genom proteiner på utsidan vilka andra celler känner igen, ungefär som en adresslapp.

Mellan hjärnan och resten av kroppen finns blod-hjärnbarriären, ett skydd för hjärncellerna som gör att stora molekyler inte kan ta sig in eller ut. Exosomer är dock så små att de kan passera blod-hjärnbarriären och berätta vad som pågår i hjärnan. Vaibhav Sharma och hans forskarkollegor har kunnat visa att Parkinsons och Alzheimers sjukdom kan diagnostiseras genom att analysera exosomer i saliv. Genom att använda sig av exosomens adresslapp – proteinet på utsidan – kan de urskilja vilka exosomer som kommer från hjärnceller.

Genom att mäta bubblornas rörelser med laser har forskarna analyserat mängd och storlek. Exosomerna kan på så sätt säga om det finns tecken på sjukdom, och ge indikationer om hur långt sjukdomen gått. Tekniken som forskarna använder är redan tillgänglig, men tillämpningen är ny. Forskarna har fokuserat på Parkinsons och Alzheimers sjukdom, men det finns potential att utveckla metoden för fler neurologiska sjukdomar, till exempel ALS.

– Det som driver oss är möjligheten att upptäcka sjukdomarna så tidigt som möjligt. Vi vet sen tidigare att de molekylära nedbrytningsprocesserna börjar långt innan symtomen visar sig. Det här är en metod som potentiellt kan upptäcka förändringarna innan hjärnan brutits ned så mycket att medicinering blir svårare. Det finns möjlighet att det även skulle kunna användas som screeningverktyg, säger Fredrik Nikolajeff, professor i medicinsk teknik vid Luleå tekniska universitet.

Artikeln ”Employing nanoparticle tracking analysis of salivary neuronal exosomes for early detection of neurodegenerative diseases” är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Translational Neurodegeneration.