Huntingtons sjukdom påverkar även hypotalamus
Huntingtons sjukdom påverkar även hypotalamus
Det är väl känt att hjärnans motorcentrum tar skada vid Huntingtons sjukdom. En forskargrupp vid Lunds universitet har nu visat att även hypotalamus tar skada vilket påverkar humör, sömn och ämnesomsättning. Upptäckten skulle kunna leda till nya angreppspunkter för framtida läkemedel. Läs mer i denna artikel av Åsa Petersén, professor i neurovetenskap och överläkare i psykiatri.
Huntingtons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom i gränslandet mellan neurologi, psykiatri och klinisk genetik. Den leder till för tidig död och det finns ingen sjukdomsuppbromsande behandling. Huntingtons sjukdom är orsakad av en CAG-expansion i huntingtongenen som nedärvs autosomalt dominant med full penetrans, det vill säga risken är 50 procent att ha ärvt mutationen för varje barn till en sjuk förälder och förekomst av mutationen leder alltid till sjukdom. Prevalensen beräknas till 1 på 10.000 med cirka 1.000 personer i Sverige som har diagnosen i dag. Det pågår och planeras internationella kliniska prövningar för att minska det sjukdomsframkallande proteinet huntingtin i patienter med Huntingtons sjukdom.1
Potentialen kan vara stor för dessa framtidens behandlingar men utmaningarna är samtidigt många. Huntingtinproteinet finns i alla kroppens celler och är viktigt i sin vanliga form redan embryonalt. Det är tydligt att det saknas svar på grundläggande frågor om hur och när sjukdomen verkligen uppkommer och vilka hjärnregioner som är av betydelsen för utvecklingen av olika symtom och därmed var och när man behöver minska huntingtinproteinet för att få en meningsfull effekt. Min forskning syftar till att ge svar på en del av dessa viktiga frågor.
DIAGNOS AV HUNTINGTONS SJUKDOM
Den kliniska diagnosen Huntingtons sjukdom ställs i typfallet när en individ uppvisar tydliga motoriska symtom som chorea (ofrivilliga rörelser) i kombination med ett positivt gentest. Ofta är personen då mellan 30–50 år men stora variationer kan förekomma beroende på bland annat längden av CAGrepetitionen och andra bidragande genetiska faktorer. Flera stora observationsstudier av individer som bär på den sjukdomsframkallande genen har visat att tidpunkten för diagnos baserad på motoriska symtom har föregåtts av 10–20 år av progredierande förändringar i basala ganglierna och vitsubstans samt kognitiva och psykiatriska symtom. Nervcellsdysfunktion och atrofi av striatum i basala ganglierna kopplas ihop med de typiska motoriska symtomen och förändringar i cerebrala kortex är associerade till utvecklingen av kognitiv svikt. Den kognitiva svikten karakteriseras av exekutiv dysfunktion med påverkad uppmärksamhet, försämrad organisationsförmåga och minskad mental flexibilitet.
De psykiatriska symtomen kan vara många. Vanligast är irritabilitet, apati, depression och ångest. Orsaken till utvecklingen av psykiatriska symtom är inte klarlagd. Andra symtom som uppkommer tidigt i sjukdomsförloppet är förändringar av dygnsrytm och sömnstörning. Det finns också en påverkan på patienternas metabolism med viktnedgång i senare stadier medan ett högre BMI vid diagnos är associerat till ett mer långsamt sjukdomsförlopp. Då psykiatriska symtom, sömnstörning och påverkan på metabolism är aspekter av sjukdomen som är tidiga och/eller påverkar sjukdomsförloppet är det viktigt att förstå de underliggande neurobiologiska mekanismerna för att identifiera nya angreppspunkter för behandling och/eller var man bör minska huntingtinproteinet. Hypotalamus är ett hjärnområde som just är viktigt för regleringen av sömn, metabolism och känsloläge. De projekt som jag driver i min forskargrupp på Lunds universitet är baserat på hypotesen att förändringar i hypotalamus sker tidigt och är viktiga för utvecklingen av psykiatriska symtom, sömnstörning och metabol störning [Figur 1].
I en rad studier av magnetkameraundersökningar av individer med huntingtongenen, post mortem-analyser av hypotalamusvävnad från avlidna huntingtonpatienter och genom olika genetiska manipulationer av djurmodeller för sjukdomen har vi kunnat visa att det finns betydande förändringar i hypotalamus vid Huntingtons sjukdom.
