Medicinen stoppades – vad hände egentligen?

Artikel publicerad i SvD.

Bromsmedicinen mot alzheimer är godkänd i USA men stoppades i EU av oro för biverkningar. Forskare och drabbade av sjukdomen rasar. I november ska frågan avgöras, men EU:s svenska representant varnar för att ändringar av fattade beslut är ovanliga.

Henrik Zetterberg är upprörd.

– Läget är faktiskt akut, säger han.

– Varje dag diagnosticerar svensk sjukvård personer med tidiga tecken på alzheimer. Det är säkert ett par, tre personer i Sverige i dag som har fått sin diagnos. Och i USA och flera andra länder skulle de kunna vara aktuella för behandling med ett läkemedel som bromsar förloppet – men inte i Sverige.

– Det känns ju jättehemskt. Fruktansvärt.

Zetterberg är professor i klinisk neurokemi vid Göteborgs universitet och expert på diagnosticering av Alzheimers sjukdom.

I slutet av juli i år kom beskedet från EU:s läkemedelsmyndighet EMA att de inte rekommenderar att Leqembi godkänns, den svenskutvecklade bromsmedicinen mot alzheimer. Detta trots att läkemedlet redan är godkänt i USA, Japan och i flera andra länder.

Alzheimerpatienter och närstående blev förtvivlade. Företaget Bioarctic, som ligger bakom preparatet, kollapsade på börsen. Och även läkare och forskare reagerade.

Den 19 augusti publicerade Henrik Zetterberg och 15 andra svenska alzheimerforskare ett öppet brev till EMA och uppmanade dem att tänka om.

En hel värld frågar sig: vad var det egentligen som hände? Och vad händer nu?

Det är något visst med människor som upptäckt något de vet kan göra skillnad.

75-årige Uppsalaprofessorn Lars Lannfelt är en sådan person. Han är fortfarande mitt i karriären, och tempot är högt när han visar runt i Bioarctics labb på Kungsholmen i Stockholm.

– Vi håller på en hel del med biomarkörer nu, det är spännande, säger han och tar av sig labbrocken.

Bolaget där Lars Lannfelt är huvudägare har gjort honom till mångmiljardär – och den bromsmedicin mot Alzheimers sjukdom som han utvecklat har hyllats världen över.

Men nu bedömer EU alltså att nyttan med hans medicin inte överstiger riskerna.

– Sorgligt, säger Lars Lannfelt om beskedet.

Lars Lannfeldt.

Det börjar ofta smygande. Ett namn som glöms, saker som förläggs. Minnen och personlighetsdrag som försvinner.

Alzheimer är vår vanligaste demenssjukdom. Över 100 000 svenskar är drabbade, och fler kommer det bli i takt med att vi blir allt äldre.

Sjukdomen är dödlig, och fortfarande finns inget botemedel. Hittills har det bara gått att lindra symtom – inte att påverka förloppet.

Så när nyheten kom i september 2022, om en ny medicin som kan bromsa sjukdomsprocessen, blev det förstås en världsnyhet.

Men inte för Lars Lannfelt.

I slutet av 1990-talet upptäckte han och hans forskarteam en genetisk mutation hos en familj i norra Sverige, som drabbats hårt och tidigt av Alzheimers sjukdom. Det gav honom en idé om hur sjukdomen borde kunna angripas.

– Jag har varit övertygad från dag ett att det här är den bästa strategin, säger han.

Vid Alzheimers sjukdom dör nervceller i hjärnan ovanligt fort, främst i tinning- och hjässloberna, vilket påverkar minnet. Varför nervcellerna dör finns det flera möjliga förklaringar till.

En orsak kan vara att ett skadligt protein, beta-amyloid, lagras i hjärnan hos alzheimersjuka och bildar klumpar som kallas för plack.

Tidigare läkemedelsforskning kring alzheimer har till stor del fokuserat på att ta bort placket. Det Lars Lannfelt upptäckte hos släkten i norra Sverige fick honom i stället att utveckla ett målsökande läkemedel – en monoklonal antikropp – som angriper plackets förstadium.

– När vi undersökte familjemedlemmarnas hjärnor kunde vi se att de hade en extrem tendens att bilda de lösliga trådar som utgör förstadiet till placken, säger han.

23 år senare kom resultaten som blev en världsnyhet, när antikroppen – lecanemab – i en sista avgörande studie visade sig kunna påverka sjukdomens förlopp.

Nästan 1 800 patienter, alla med tidig alzheimer, ingick i studien. En grupp fick lecanemab och den andra ett placebopreparat, utan verksam substans. Patienternas minnes- och orienteringsförmågor och hur de fungerar i vardagen mättes enligt en skala.

Efter 18 månader hade den uppmätta nedgången i kognitiva förmågor minskat med 27 procent i den grupp som fick lecanemab, jämfört med placebogruppen. Nedgången fortsatte alltså – men nära 30 procent långsammare.

Lars Lannfelt fick siffrorna från studien natten till den 28 september år 2022.

I korridorerna hos Bioarctic filades det på olika strategier beroende på vad resultaten skulle bli.

– Vi hade fem olika scenarier, från rött om läkemedlet inte skulle fungera till supergrönt om resultaten var lyckade, säger bolagets kommunikationsansvarige Oskar Bosson i dag.

– Lars var på oss flera gånger och sa att han inte förstod varför vi överhuvudtaget jobbade på andra scenarier än grönt, säger han.

Lars Lannfelt skrattar åt minnet.

– Jag var så säker på att detta skulle lyckas, säger han.

Lovorden från andra alzheimerforskare lät inte vänta på sig. Resultaten kallades för ”ett genombrott ”och ”en historisk händelse”, och ”den första stora kliniska studie på många år som kunnat bromsa den kognitiva nedgången”.

Bara några månader efter att resultaten publicerats, i januari 2023, blev lecanemab i form av läkemedlet Leqembi godkänt i USA. Även Kina, Japan, Sydkorea, Israel, Storbritannien och Förenade Arabemiraten har godkänt medicinen.

Sedan 2005 samarbetar Bioarctic med det japanska läkemedelsbolaget Eisai kring forskning och utveckling.

Sommaren 2023 fick de skarp konkurrens. Amerikanska Eli Lily:s monoklonala antikropp donanemab visade sig i en avgörande studie också ha liknande bromseffekter.

Forskningen kring alzheimer tycktes äntligen, efter många år av motgångar, nu ha medvind.

Och när den tunga vetenskapliga tidskriften Science utsåg 2023 års största vetenskapliga genombrott var Bioarctics och Eli Lilys bromsmediciner med på listan.

Men i juli i år drog så mörka moln in på himlen. Lars Lannfelt hade sett dem komma, säger han.

– Vi blev inte helt överraskade faktiskt. Det är ju något med det europeiska sättet att godkänna läkemedel som är mycket märkligt, säger han.

Den 26:e juli meddelade den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s läkemedelskommitté att de inte rekommenderar att Leqembi godkänns inom EU.

Effekten av medicinen uppväger inte risken för allvarliga biverkningar, som svullnad och blödningar i hjärnan, anser EMA.

Beskedet fick Bioarctics aktie att rasa över 30 procent på en dag, och kursen har fortfarande inte återhämtat sig.

Invändningarna mot lecanemab har funnits där från början. Även om flera alzheimerexperter har varit lyriska över det som ses som ett stort genombrott, har många också påpekat att 27 procents långsammare försämring av sjukdomen är en ganska liten effekt.

I praktiken kan det handla mer om några extra månader, än år, menar Hilary Evans, vd för forskningsfinansiären Alzheimer’s Research UK. ”Men som alla som berörs av Alzheimers vet kan den tiden vara ytterst värdefull” sa hon i en kommentar till Science Media Centre när lecanemab godkändes i USA.

Inbromsningen av försämringen måste dessutom vägas mot risken för biverkningar, och att drygt 12 procent av patienterna som fick medicinen drabbades av hjärnsvullnad, menar flera experter.

– Det här var ett konsensusbeslut, vilket betyder att alla länder stödjer detta.

Det säger Kristina Dunder, läkare och svensk representant i CHMP, den kommitté hos EMA som utreder och godkänner läkemedel inom EU.

Men det betyder inte att beskedet var lätt.

– Det är svårt att säga nej när man samtidigt vet att det finns ett stort behov av ett läkemedel, säger hon.

– Men nyttan med ett läkemedel måste alltid överväga riskerna om det ska bli godkänt. Vissa av Leqembis biverkningar är allvarliga och kan ge blödningar i hjärnan och påverka hjärnans funktion. Dessa biverkningar är ovanliga, men de förekommer, säger hon.

En grupp som oroar EMA:s expertgrupp särskilt är de som ärvt en särskild riskgen för Alzheimers, Apoe4, från båda sina föräldrar.

– De har störst risk att drabbas av ödem och blödningar i hjärnan av medicinen, säger Kristina Dunder.

Den amerikanske neurologen Matthew Schrag tycker att EMA fattat rätt beslut. Även om risken för svåra blödningar och hjärnsvullnad är liten, så är det viktigt att ta hänsyn till att medicinen ges under de tidiga faserna av alzheimers, menar han.

”Det är den tid när människor har mest att förlora, då vi brukar uppmuntra dem att resa och att tänka på sin ’bucket list’ och att göra de saker de vill uppnå i livet”, säger han till tidskriften Nature.

Lars Lannfelt håller förstås inte med om invändningarna. Biverkningarna, där knappt 3 procent hade tydliga symtom, är fullt hanterbara, menar han.

– Och rent allmänt kan man säga att ju tidigare man börjar med medicinen, desto större blir effekten, säger han.

Om det är så, återstår dock för Bioarctic och Eisai att bevisa vetenskapligt. Just nu pågår en stor preventiv fas 3-studie om detta, där medicinen sätts in ännu tidigare i förloppet hos alzheimerpatienter för att se om bromseffekten blir större. Resultaten väntas bli klara först år 2028.

EMA:s besked har väckt starka reaktioner, inte minst bland alzheimerpatienter.

– Många är väldigt ledsna och besvikna. När den här bromsmedicinen äntligen står till buds är det idiotiskt att stoppa den, särskilt som den godkänts av flera andra länder, har Liselotte Jansson, generalsekreterare för Alzheimerfonden sagt till TT.

Och 16 av Sveriges främsta alzheimerforskare har alltså skrivit ett öppet brev till EMA och uppmanat dem att ändra sitt beslut.

– Jag anser att EMA har överskattat riskerna med Leqembi. Och samtidigt underskattat, eller inte förstått de positiva effekterna av läkemedlet. Och det kan bero på att de har experter som inte riktigt är insatta i hur medicinen fungerar, säger Henrik Zetterberg.

Enligt de 16 svenska experterna går biverkningarna att hantera kliniskt, bland annat genom att begränsa behandlingen till de som har störst nytta av den och utesluta de som har störst risk för biverkningar.

Henrik Zetterberg talar delvis i egen sak. Hans pappa har Alzheimers, och han vet att det finns risk att han själv kan drabbas av sjukdomen.

– Jag är inte blåögt entusiastisk över Leqembi – det är viktigt att betona. Men nu finns för första gången ett läkemedel som gör något med sjukdomen, även om det inte är en mirakelmedicin. Och även om den kan ha allvarliga biverkningar så får man ställa det mot att Alzheimers är en dödlig neurodegenerativ sjukdom, säger han.

Kristina Dunder i EMA:s läkemedelskommitté har tagit del av det öppna brevet. Hon håller inte med om att deras experter inte skulle vara tillräckligt insatta.

– Kompetensen och eventuella intressekonflikter hos de experter vi anlitar kontrolleras noggrant, säger hon.

– Men sedan finns det uppenbarligen andra experter som har andra åsikter, vilket det här brevet visar.

Amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA:s experter kom ju fram till att läkemedlet skulle godkännas – har de i så fall gjort fel bedömning anser du?

– Jag skulle inte vilja uttrycka mig så. Det händer ibland att vi kommer till olika slutsatser, även om det är ovanligt.

Bioarctics japanska partner Eisai har begärt att EMA:s beslut ska omprövas. Ett nytt besked väntas i november, enligt Kristina Dunder.

Omprövningen baseras på samma data som tidigare, men två nya EU-länder sköter utvärderingen. Det första beslutet utreddes av Danmarks och Frankrikes läkemedelsmyndigheter, men vem det blir i höst är ännu inte offentligt, säger Kristina Dunder.

Hur vanligt är det att ni ändrar era beslut?

– Det har hänt. Det händer. Men det är ju inte vanligt, säger hon.

I Bioarctics ljusa lokaler på Kungsholmen har Lars Lannfelt sikte på framtiden, och det som bolaget kallar ”nästa generations” alzheimerläkemedel som ska bli säkrare och mer effektiva.

Schweiziska Roche ligger längst fram med sin ”brain shuttle”, där man har hittat ett sätt att föra in målsökande antikroppar mot det skadliga beta-amyloidproteinet i hjärnan på ett sätt som minskar risken för allvarliga biverkningar, som läckande kärl och blödningar.

– Roche ligger långt före oss. Men nu ska vi göra en egen variant som vi tror är bättre, säger Lars Lannfelt.

Så vad händer om EMA säger nej igen, och det läkemedel han lagt flera decennier av sitt liv på att utveckla kanske inte får användas i Europa, eller på svenska patienter?

– Det kan jag inte tänka mig att de gör. Jag har inte ens förberett mig mentalt på det faktiskt, säger Lars Lannfelt.

Men om de ändå gör det?

– Det vore förskräckligt, för alla europeiska patienter förstås.

Text: Therese Bergstedt, [email protected]

Foto: SvD.se

#image_title

Om Lars Lannfelt:
Ålder: 75 år
Karriär: Disputerade vid Karolinska institutet 1990, professor emeritus i molekylär geriatrik vid Uppsala universitet, invald i Kungliga Vetenskapsakademien 2004. Medgrundare och huvudägare i Bioarctic.
Bosatt: På Södermalm i Stockholm.